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实施新版GMP集结号 确认与验证：1℃精确挽救几个百分点的损失 1 结合质量风险管理 1 更重视实施过程 4 必须持续深化 5 质量风险管理：GMP规范落脚点 7 对各步骤按类别进行质量风险分析 7 质量风险分级后的管理 9 做好质量体系持续改进 10 结语 12 容易受伤的质量管理体系 13 与GMP息息相关 13 以风险管理为基础 15 企业须从长远来打算 17  确认与验证：1℃精确挽救几个百分点的损失 ■石正国 2010年新修订的《药品生产质量管理规范》（GMP）中，“确认与验证”位列第七章，刚好位于GMP全文的中间位置。毫不夸张地说，“确认与验证”环节在GMP中起着承上启下的作用。 GMP书写的框架结构体现了GMP的基本原则：药品生产质量管理的机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品等要素，都只有在通过“确认与验证”之后，才能谈得上各方面的后续管理，如文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等。 就原料药生产过程的“确认与验证”环节，笔者以下将谈一些在实操中得到的体会。 结合质量风险管理 验证可划分为两类：第一类是事先已经确定好工作流程，通过验证来确认工作流程是否能够满足既定的可接受限度的要求，比如无菌更衣的操作过程，预先制定好更衣操作的顺序，然后通过验证来确认更衣后的无菌检测是否能够达到要求。这一类验证本身就是一个过程的确认，即确认型的验证。第二类是对某一过程先有大概的了解和基础理论作为支撑，但并不能确定具体的操作参数，比如无菌药品生产过程中是否可以抽真空、是否可以那么长时间高温灭菌处理、是否能够彻底杀灭细菌等，这种类型的验证与较多的参数确定和具体操作过程的制定存在关系，是一种带有开发、探索性质的验证，即探索型的验证。 GMP第138条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。这一条款明确地把质量风险管理和“确认与验证”结合起来。 GMP要求药品生产的整个过程都应该进行质量风险管理，那么，药品生命周期全过程的质量风险管理是怎样的？从图2可一窥大致。在产品注册的过程中，需要对体现产品全过程（含研发、药品生产、控制及产品放行、贮存、发运）风险进行充分的识别及制定控制措施。相应的，在药品生产直至产品发运使用的产品实现过程中，需要贯彻质量风险管理的具体措施及管理制度。 如何在“确认与验证”中体现质量风险管理的要求？大致可以这样做：首先要制订好质量风险管理的制度（操作规程或者管理规程），抛开具体内容不谈，最基本的是要体现不同的质量风险，需要采用与质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。然后，在具体的每个“确认与验证”项目验证方案中，均全面详细地体现该项目的“质量风险”因素，起码是质量风险因素及采取的控制措施。根据这些质量风险因素，来制定确认与验证的子项目及试验方法（含该测试项目的可接受限度）。 而在验证报告的验证项目评价中，也需要体现对质量风险控制措施的评估。通过在“确认与验证”的实施活动中采取相应的质量风险控制措施，来验证是否达到了对风险的管理和控制、是否满足GMP所要求的采取了质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。 如纯化水系统验证，纯化水质量风险因素含有紫外杀菌对纯化水TOC的影响。那么在纯化水系统的验证过程中，如何体现对紫外线杀菌进行了验证考察而不影响关于纯化水本身的验证考察，避免舍本逐末的嫌疑呢？是在纯化水系统验证的每个阶段都对纯化水系统的紫外线装置及杀菌性能进行考察，还是仅在性能确认中体现？进一步要讨论的是，如果要比较全面地考察纯化水系统的紫外线装置的性能，则需要考虑是监测紫外线全过程的功率还是每隔一定的时间对紫外线杀菌的性能进行细菌挑战性试验，因为这直接影响纯化水的TOC指标，是一个高级别的风险因素。 针对上述列举的一些问题，我们可以逐步梳理，得到把质量风险与验证相结合的解决办法： ①如果纯化水系统的紫外线装置安装有特殊的需要，则要在纯化水系统的安装确认阶段确认紫外线装置的安装情况，比如紫外线灯的更换时间、更换频率是否符合要求。如果没有特殊要求的，可以不在安装确认阶段有所体现。但是这一点要在纯化水系统验证项目的介绍中予以明确。 ②因为验证项目是纯化水系统，所以不能过分关注其中的紫外线装置，但又不能对紫外线装置只字不提，比如在纯化水系统的运行确认阶段，还需要体现纯化水系统的紫外线装置能够正常开启。 ③在纯化水系统的性能确认阶段，有条件的话，要把紫外线装置的功率测定（标识功率的确认）作为纯化水系统性能确认的基础条件，然后随着纯化水系统的使用和性能确认的开展，定期对紫外线装置按照特殊的设计进行功率测定及细菌挑战性试验，来探索验证周期内纯化水系统的紫外线装置功率衰减的规律及其对杀菌效果的影响，确认在