BE维新：如何提升试验成功率.pdf

15-11-16 干货好文！BE维新：如何提升试验成功率 干货好文！BE维新：如何提升试验成功率 原创 2015-11-16 谢沐风 医药经济报 BE试验不能再造假，那么今后药企应尽可能保证一次性成功，有何良方？假如BE 试验失败，又该如何应对？ 　　11月11 日“爆买狂欢夜”，对于制药行业而言是不平凡的一晚。当晚约21点CFDA官网上 发布“关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告(2015年第229号)”。 　　首批被处罚的均是仿制药生物等效性(BE)试验，且令人难以置信的是：业内赫赫有名的 浙江华海制药竟然在列，令人唏嘘不已。华海制药是公认做口服固体制剂最为优秀的国内企 业——迄今为止已获得10余个美国FDA和欧盟仿制药批准文号(A NDA)。 　　公告发布后，行业人终于切身感受到：今年以来所推行的疾风暴雨般改革措施和大刀阔 斧的一系列政策落地，不再像以往那样不愠不火、不痛不痒，而是真刀真枪贯彻实施了。　 　 点赞： 基本杜绝BE试验造假 　　关于BE试验几近没有失败的“潜规则”，笔者早在十年前便有耳闻。药审中心(CDE)虽然 于2011年4月明确要求仿制制剂体外多条溶出曲线必须达到与原研制剂一致性后方可申报， 但由于未要求药检所复核( 目前仍是仅复核质量标准中“三个一”：一个介质、一个时间点、一 /s?__biz MjM5MTcyMjYxMw mid 400944092idx 1sn 337e2a64f66f077180b8e0dce2e768153rd MzA3MDU4NTYzMw sce… 1/4 15-11-16 干货好文！BE维新：如何提升试验成功率 个溶出量)，所以很多申报资料“报喜不报忧”、大胆造假，导致高水平的制剂研发人员无用武 之地。待拿到临床批件去开展BE试验更是没有失败的、早已成为业内路人皆知的“ 内幕”。甚 至个别认真严谨的临床试验机构告知委托方BE试验失败后，委托方竟然拒付尾款，另寻他 处。 　　所以，笔者常常被告知：“你从日本学来的‘多条溶出曲线比较法’确实可促进仿制制剂的 开发与品质提升，但由于以上环节存在漏洞，故也是一纸空谈、海市蜃楼而已。” 　　现今，随着该公告的颁布，想必今后不会再出现以往那种大面积的BE试验造假行为 了。　　 应对： 溶出行为一致可大幅提升BE试验成功率 　　接下来的问题便是：随着近期该试验费用至少1倍的增长，如何保证尽可能一次性成 功？或是首次失败后如何去完善仿制制剂处方工艺，使得第2次试验能顺利通过？想必是所 有研发者关注的焦点与期待！ 　　答案便是：请各研发机构的药剂专业人员脚踏实地、一丝不苟地将自我连续3批、规 模化生产的仿制制剂体外多条溶出曲线均做到与原研制剂一致性后再去做BE试验，笔 者认为至少可保证90% 的成功率。尤其是那五类最有难度的品种：难溶性口服固体制 剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖性制剂、治疗窗狭窄药物制剂，更需在制剂开 发上不断摸索、反复打磨。 　　此外，当未能将体外溶出行为一致性研究透彻，冒然开展首次BE试验后铩羽而归 时，切勿气馁。笔者相信：肯定可在某个溶出度试验条件下找到两者的显著性差异，随后 继续完善制剂工艺与处方，使该条件下的溶出行为与原研制剂一致后(当然其他溶出度条件 依然要保持一致)再去做BE试验，便可信心满满、轻松愉悦地等待成功的消息了，而不至于 像赛马赌博似的焦虑。 　　其实，在有区分力的溶出度试验条件下、做到仿制制剂多条溶出曲线均与原研制剂一致 的难度，是远远大于BE试验的—— 因为目前国内BE试验均以年轻力壮的男性作为受试者， 是最佳的人体环境与状况，也就是最低要求；而实际情况是：中老年人体内环境与年轻力壮 者相差甚远(胃肠道蠕动强度弱、pH值不规律等)，而现阶段又无法采用此类人群作为BE试 验受试者。 　　因此，目前唯有通过严格的、富有针对性的溶出度试验要求去促进仿制制剂的深入开发 与品质提升，才能使其内在品质无限趋近原研、并促使对于各种患者的治疗效果得以等同， 同时还可省去高企的BE试验费用，最终实现临床全面替代原研药、而非山寨原研药。这就 是“溶出度试验”作为撬动整个口服固体制剂产业所能发挥出的“四两拨千斤”的杠杆作用。　 　 /s?__biz MjM5MTcyMjYxM