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脊髓再生 ——从基因到移植 脊髓损伤（SCI）关注的焦点 如何尽快降低脊髓损伤程度 如何提高神经功能 长期瘫痪和神经功能缺陷基本稳定的SCI患者如何处理 介绍内容 原发性、继发性损伤的病理生理 降低神经损伤程度的神经保护治疗措施 增强急性SCI轴突再生 增强慢性期神经功能 原发性、继发性损伤病理基础 原发性、继发性损伤 原发性损伤：致伤因子直接造成神经元、血管破坏、轴突断裂。（不可逆） 继发性损伤：原发性损伤引起的一系列生化机制造成最初病灶周围原来正常的组织发生自身破坏性病变。防止继发性损伤有可能改善病变周围幸存神经组织的残存功能。（可逆） 继发性损伤的病理基础 微循环的改变： SCI后微血管改变分为两个区，第一区 ——出血及不存活组织，微血管丧失灌注能力；第二区——血管床仍保持畅通，其灌注取决于遭受损伤但仍然存活组织的恢复情况。 SCI急性期治疗：限制第一区扩大，同时使第二区仍存活组织维持灌注。 继发性损伤的病理基础 缺血： 原因：血管破坏、微血栓形成、血管痉挛。 缺血反应表现特点①缺血程度与损伤严重性呈正相关②SCBF测量发现缺血呈进展性，伤后1小时基本正常，后开始下降。因此在伤后1小时内予以适当治疗可逆转这种SSCI改变③缺血最初从灰质开始，以后逐渐扩展到周围白质④进展性组织缺血所引起的低氧状态是继发性组织变性主要原因；SCBF降低50%可产生完全性及永久性瘫痪。 继发性损伤的病理基础 脊髓缺血后延迟性低灌注（DHP）： 氧自由基 脂质过氧化（LPO） 内皮、胞膜损伤 细胞死亡 Ca2+内流 磷脂酶激活 花生四烯酸释放(AA) TXA2、PGF 进一步缺血使氧自由基、 LPO AA 缺血 使 白质神经纤维脱髓鞘、轴突损伤 ■SCI缺血期及再灌注经历的生化及代谢改变是继发性损伤的重要方面，也是影响最后神经功能的首要因素。 继发性损伤的病理基础 细胞凋亡：是缺血及损伤后引起继发性神经元损伤的重要过程。 特点： 滞后性：滞后发生的继发性改变 长期性：SCI后细胞凋亡存在相当长时间。神经细胞凋亡在轴突退变发生营养障碍后；胶质细胞凋亡在具有炎性反应特性的小胶质细胞活力增强后出现。 累及性扩张：累及损伤中心以远部位。在时间、空间范畴上与原发性机械损伤似不相关，可能信号传导参与了凋亡诱导。 选择差异性：神经胶质细胞占多数，不仅在损伤区，损伤区以外也以少突胶质细胞凋亡为主，从而使远离损伤部位的传导束发生慢性脱髓鞘。 考虑SCI后不同时间、平面变化因素 SCI改变不仅在时间上损害程度不同，而且损伤平面存在向上、向下的变化。 国际脊髓研究信托基金会（ISRT）提研究重点： 明确局部神经元和神经胶质细胞死亡过程的时间概念，以预防早期有害变化。 明确神经系统损伤后不良反应的侵袭范围，以增加神经细胞再生和由外界环境支持的促进和抑制因子。 减少神经损伤 ——维持轴突功能、防止神经细胞凋亡 一、类固醇 机制： 大量实验证明，大剂量糖皮质激素可改善脊髓血流（SCBF）和微血管灌注 增强中枢神经系统的应激性，突触传递增加，神经兴奋性增强 减少自由基反应及脂类过氧化，增强Na+、K+-ATP酶活性 抑制脂质水解（花生四烯酸的释放） 抑制细胞内钙离子的蓄积 甲基泼尼松龙当前争议很大 美国国家急性脊髓损伤研究小组（NASCIS）方案： 应用时限：伤后8小时以内应用，超过8小时无效。 用量及方法：15min内30mg/kg，45min后5.4mg/（kg·h）共23小时。 继续用药到48小时疗效较好，可能是由继发损伤在用药24小时并未停止，继续用药48小时仍有治疗作用。 MP与脊髓减压 病例：32例颈椎无骨折脱位脊髓损伤患者，完全性SCI 8例。不完全性SCI 24例。MP用药方案同前（8小时内）；减压在伤后48小时内。 治疗分组 MP与脊髓减压 得到启示 MP与减压结合疗效最好，使不完全性SCI运动改善率达50%，完全截瘫的运动也有所恢复。 这在颈脊髓损伤尤为重要，四肢瘫无功能的手，在运动恢复改善10%则可能会伸腕、屈腕或伸指，对手功能重建很重要。 类固醇替代物 皮质类固醇用量大大超过其受体激活必需剂量，说明其作用机制与受体激活无关，而是通过其他机制。 目前认为类固醇的细胞保护机制是抑制LPO，而非激活糖皮质激素受体。 因此鉴于MP对膜保护能力与激素活性分开，需研究一种针对脊髓损伤的更强有力的药物：21-氨类固醇。 单甲烷磺酸盐-U74006F在不同SCI模型中被证明较MP更有效。 二、神经节苷脂（GM） 组织细胞膜上含