节拍化疗.pptVIP

2010级研究生 赵娜 背景 背景 背景 因此”剂量愈大愈好”的 概念在癌症治疗上并非放诸四海皆准的真理。反倒是某些较低剂量的化学治疗，如急性淋巴性白血病的维持性治疗（maintenance chemotherapy）可以有效地改善病人的存活。 低剂量的化学治疗因此是一个相当值得探讨的课题。 背景 节拍化疗的历史和概念 在肿瘤生长、发展、转移过程中，肿瘤血管生成占有特殊地位。肿瘤初期无血供的小结节形成缓慢生长，在细胞增殖和凋亡速度相抵阶段，肿瘤可以长期处于休眠状态。然而一旦肿瘤内血管生成过程开启，肿瘤即不再受到抑制而疯狂生长，如侵袭力、转移能力增强。  1971年Folkman首次大胆地提出抑制肿瘤血管生成可以作为治疗实体瘤的新途径的假说。 在2000年Folkman实验室的Browder在动物实验中首次发现常规用于肿瘤的化疗药物，在较低剂量和较高频率给药的模式下，可促进肿瘤组织中的血管内皮细胞凋亡，即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐药，也可达到使肿瘤消失的目的。 背景 节拍化疗的机制 在动物和人体试验中，节拍化疗后，循环的血管内皮祖细胞得到持续抑制。而每3～4周一次的常规剂量化疗，由于化疗间歇期较长，循环的血管内皮祖细胞易反弹； 节拍化疗的机制 Kerbel在小鼠移植瘤实验证实，用含有小剂量CTX的水给小鼠长期饮用，可抑制95%小鼠肿瘤生长，同时显著升高血循环中具有抑制血管内皮生长的血小板反应素-1（Thrombospondin-1，TSP-1）水平。如果在TSP-1已敲除的转基因小鼠中，CTX则不再具有抑制肿瘤血管生成的作用。因此，该实验至少说明小剂量CTX是通过促进抗肿瘤血管生成因子TSP-1生成来实现的。还有许多实验表明，节拍化疗还可减少外周血循环中的VEGF、PDGF等促肿瘤血管生成因子的作用。 节拍化疗的机制 背景 相关研究 药物选择 卡培他滨剂量的选择 建立裸鼠人胃癌移植瘤模型,观察肿瘤生长情况 实时定量PCR分析肿瘤组织中VEGFmRNA的表达水平 各组小鼠肿瘤组织免疫组化检测结果(x-±s) 化疗疗效评价 背景 展望 节拍化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。节拍化疗在改变着人们对化疗和综合治疗的认识，从单纯肿瘤细胞靶向治疗转变到肿瘤细胞和血管内皮细胞双重靶向治疗作用，观念的改变会让肿瘤治疗变得更轻松、更有效。 节拍化疗存在的问题 提高疗效 优势未能得以显现 与抗血管生成、分子靶向药物或瘤苗合用 很少需要，无促进CPEs之虞 常规使用 止呕、注射集落刺激因子 轻微 严重 毒副反应 较低 高、极高 医疗费用 明显 一般 延长生存期 较小 大 每次给药剂量 门诊、长期 住院、短期 用药 MTD化疗耐药者仍有效 易发生耐药 抗癌效果 肿瘤血管活化的内皮细胞 增值的肿瘤细胞 治疗靶点 节拍化疗 最大耐受剂量 历史和概念 问题与展望 相关研究 产生机制 节拍化疗 * * 历史和概念 结语 相关研究 产生机制 癌症化学治疗发展数十年来，主流的药物治疗方式是针对分裂中的癌细胞给予尽可能较大剂量的化疗药物，以期达成较佳的癌细胞毒杀作用及临床治疗效果。 实际临床应用上，则是经常采用接近最大容忍剂量（maximum tolerated dose; MTD）的化学治疗。这种治疗方式对身体其它细胞分裂较为频繁的正常组织如骨髓、肠胃及其它黏膜、生殖细胞及毛发组织等也容易造成程度不一的伤害。 历史和概念 结语 相关研究 产生机制 显而易见，对于肿瘤组织，血管生成（angiogenesis）是其持续生长和转移所必需的。肿瘤基质象肿瘤细胞本身一样，在肿瘤的生长、发展、转移过程中也起着重要作用。 2006年中国又批准重组人血管内皮抑素用于肺癌的治疗 2004年首个抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗被美国FDA批准用于结肠癌治疗 采用小剂量化疗药物（通常为常规剂量的1/10~1/3）,长时间连续或高频率(每周1~3次)给药，其实质就是抗肿瘤血管生成，也叫抗肿瘤血管生成化疗（anti-angiogenesis chemotherapy）。 历史和概念 结语 相关研究 产生机制 ④ 免疫增强作用。 ① 活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药物更敏感。 ③ 对促肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成 因子平衡的影响。 这是因为血管内皮细胞遗传物质稳定，在增殖过程中不易获得耐药性。已有实验表明：在小鼠卵巢癌移植瘤中，活化的血管内皮细胞对紫杉醇的敏感性是卵巢癌细胞的10～100倍。 ② 抑制血管内皮祖细胞。 血管内皮祖细胞是血管内皮细胞前体，由骨髓产生、具有定向游走肿瘤血管床并在肿瘤组织中形成新生血管的能力。 ④ 免疫增强作用。 ①