张萍-抗心律失常药物的靶向治疗PPT.ppt

抗心律失常药物的靶向治疗;概述;概述;概述;心房选择性通道阻滞剂;Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur与心房肌钾电流 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗 ;Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗 ;Ikur阻滞剂：Ikur通道由hKv1.5编码构成，主要参与心肌细胞的复极过程，β和α型肾上腺能刺激分别通过蛋白激酶A和C（PKA和PKC）调节IKur电流强度。 在人类心肌组织中，Ikur主要分布在心房肌，心室肌组织中不存在，因而，Ikur阻滞剂具有良好的心房选择性阻滞作用，不作用于心室，不延长QT间期。 临床研究证实，RSD1235、VE0118、AVE1231、 S9947、S20951、 ISQ-1、 DPO-1、 AZD7009、NIP141、NIP-142、 Acacetin 等均为Ikur选择性阻滞剂 。 其中最具典型代表意义的是维娜卡兰。 ;Ikur阻滞剂： 1.RSD1235， Ikur阻滞剂 静注AF复律61％，对照组5％，无TdP (JACC 2004:44:2355-2361) 2.AVE 0118，Ikur /Ito阻滞剂 AF复律优于多非利特 (Circulation 2004:110:1717-1724), 复律后增强心房收缩力 (Circulation 2007:116:1674- 1652) 未见促心律失常反应 ;优势：避免致室性心律失常发生 分类： Ikur通道阻滞剂： 维娜卡兰（vernakalant） AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin Ik-Ach通道阻滞剂 INa通道阻滞剂;维娜卡兰;药代特点： 浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min 生物利用度约为20%。 经肝脏细胞色素P450 (CYP)2D6同工酶代谢，且迅速从肝脏和肾脏排泄。 年龄、肾功能、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除 ;电生理作用 作用于心房Kv1.5 离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，INa电流，对Ikr、Iks电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。 抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。 降低心房传导速度，延长恢复时间 对心率和血压并无明显影响 但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。 ;临床评价 （一）急性房颤转复 CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律 对照组为35% 副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。 ACT I 研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。 用药24h之内没有TdP发生。 ACT III研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。 ACT IV研究：90min房颤的转复率为50.9% 平均转复时间为14min。 AVRO研究：比较静脉维纳卡兰和胺碘酮转复新发房颤的有效性。 90min房颤转复率维纳卡兰组明显优于胺碘酮组。;临床评价 （二）手术后房颤的转复 ACT II研究： 观察维纳卡兰对心脏手术后房性心律失常转复的效果。 转复率：用药组47%，对照组14% 转复时间：平均12min。 结果：75%的转复患者于第一剂药物应用后即转复为窦性心律。整个研究没有TdP和死亡发生。 ;临床评价 （三）对房扑的作用 现有的研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效地转复新发房扑。 （四）维持窦性心律的作用 口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已完成了II期临床试验。高药物浓度组较对照使更多的患者维持窦性心律（52%，39%，P0.05） ;晚钠电流抑制剂;晚钠电流 在峰电流后持续的内向钠流(INaL)，占峰钠流 (INa)的0.1％，持续时间长 INa 、 INaL二者电导相似，均由SCN5A编码 晚钠电流参与钠钙交换，增加细胞内Na+，提升Ca2+正常情况下，与2相平台有关，可影响心肌收缩力。 ;心室