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管理毒理学Regulatory Toxicology 北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东 毒理学研究范畴 描述毒理学 通过各种毒性试验研究外源化学物 的毒作用特征。 机理毒理学 研究外源化学物对生物体毒作用的 细胞、分子以及生化机制。 管理毒理学 依据描述和机制毒理学对外源化学 物毒作用规律的研究成果，确定需 要管理的外源性化学物，制订相应 的管理法规及卫生标准，并以此为 依据对外源化学物进行有效的管 理，以保障接触人群的健康。 化学品管理的组织机构 美国：FDA—食品，药品和化妆品 EPA—农药和环境化学物 OSHA—工业化学物 中国：食品药品监督管理局—化妆品、药品、食品 卫生部—涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 农业部—农药、兽药 环保部—环境化学品 公安部—爆炸品 毒理学研究和化学物质管理的相互关系 总体目标一致 行政管理-规范,强制性,稳定 科学-追求真理,活跃 管理需要以毒理学为依据 管理对毒理学试验的标准化发挥着重要的作用 管理的需要促进了毒理学概念的发展和方法的改 进及毒理学研究的深入 化学品的管理是以行政法规为依据采取行政措 施，而不是直接依据毒理学的科研结论 OECD和EPA等认可的致畸试验替代方法 胚胎干细胞试验 (embryonic stem cell test, EST) 细胞微团(micromass，MM)试验 哺乳动物全胚胎培养 (whole embryo culture, WEC)试验 毒性测试策略的转变(NRC) 体外试验确定毒作用途径 14天体内试验确定毒作用靶 毒理学研究程序 常规毒理学研究程序 动物试验 作用靶器官 细胞 分子 “反向毒理学”研究程序 基因表达谱 蛋白表达谱 代谢组学改变 全球化学品统一分类和标签制度 WHO《全球化学品统一分类和标签制度》（GSH）于2003年公布，2005年修订，2008年全面运转。是适用于所有化学品和化学品混合物的统一制度。 GSH要素 按照对健康、环境和物理危害，对物质和混合物进行分类的统一标准； 统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。 GHS健康危害分类和分级 急性毒性 根据急性毒性LD50或LC50(吸入)值划分 为第1类～第5类，相当于极毒、剧 毒、中等毒、低毒、实际无毒。 GHS健康危害分类和分级 致癌性 第1类：已知或假定的人类致癌物 第lA类：已知对人类有致癌可能。主 要根据人类证据。 第1B类：假定对人类有致癌可能。主 要根据动物证据。 第2类：可疑的人类致癌物 推导慢性RfD时不确定性系数和修正系数的描述 基准剂量（benchmark dose,　BMD) 依据动物试验剂量－反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例（通常为1－10％）动物出现阳性反应剂量的95％可信限区间的下限值。 BMD的优点 ① 依据剂量—反应关系曲线的所有数据计算， 而不仅是一个点值，结果的可靠性和准确性 好； ② 计算阳性效应剂量95%可信限的下限值，纳入 了试验组数、每组动物数及终点指标观察值 的离散度。如果这些资料质量不高，BMD值将 会降低； ③ 在未直接观察到NOAEL组的试验中，也可通过 计算求出BMD。 致癌强度系数（carcinogenic potency index） 实验动物或人终身接触单位剂量的致癌物的终身超额危险度（△risk/△dose），其值为剂量－反应关系曲线斜率的95％可信限上限（以动物试验资料为依据时）或斜率的最大似然估计值（maximum likelihood estimate, MLE）（以人群资料为依据时）。 q1*（人） = q1*（动物）×[SA（人）/SA（动物）] = q1*（动物）×[BW（人）/BW（动物）]1/3 q1*（人） 人的致癌强度系数 （mg/kg/day）-1 q1*（动物） 动物的致癌强度系数 （mg/kg/day）-1