骨质疏松机制和治疗药靶演示课件.pptxVIP

骨质疏松的机制 和治疗药靶一、破骨细胞与骨头吸收破骨细胞来源于造血干细胞，与单核细胞和巨噬细胞相系密切。RANKL是破骨细胞生成的关键因子M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子RANKL:破骨细胞分化因子CTR:降钙素(calcitonin?)受体TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶破骨细胞的生成从破骨细胞前体分化成多核的破骨细胞主要依赖于RANKL结合到破骨细胞中的受体RANK上，激活破骨细胞RANKL（receptor activator of NF-κB ligand ）：TNF家族成员，起巨噬细胞集落刺激因子作用， RANKL在成骨细胞、骨髓基质细胞，以及T和B淋巴细胞中表达RANK :RANKL受体OPG: RANKL的可溶性受体，起抑制信号作用RANK 信号通路RANK 有三个TRAF结合基序，可募集6种TRAF蛋白基序1募集TRAF6,激活6条主要的信号通路（Akt, NFATc1, NF-κB, JNK, ERK and p38) ，涉及破骨细胞的分化、功能和存活，其功能类似于TNF 和 IL-1，与免疫应答有关基序2和3与那个TRAF结合还不是很清楚，都能激活NF-KB，基序2还激活P38，这两个基序涉及破骨细胞生成，是治疗骨质疏松的靶点 。 RANK 还含有一个IVVY基序，结合与TRAF无关的信号蛋白（？），介导Rac的激活，涉及破骨细胞骨架构架和破骨细胞谱系的定型，是治疗骨质疏松的靶点。c-Src, TAB2TAK1,TAB1NFATc1, 在破骨细胞前体中表达，是破骨细胞生成的重要调节者TRAF:肿瘤坏死困子受体相关因子NFATc1: T细胞激活核因子c1NFATc1破骨细胞分化的主要转录因子成骨细胞分泌的RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨噬细胞前体中，激活Fos的表达，后者又介导破骨细胞分化的主要调节者-T细胞激活核因子C1 (NFATc1) 的表达，诱导破骨细胞分化。NFATc1可诱导破骨细胞表达的基因有：抗酒石酸酸性磷酸酶（ TRAP ）组织蛋白酶K（ cathepsin K ）氯离通道7（ Clcn7 ）MMP-9ephrinB2RANKL/RANK/OPG系统Wnt信号与骨吸收非经典的Wnt信号能提高RANKL的水平，能促进骨吸收Wnt5a–Ror2 信号是破骨生成的重要信号， Wnt5a 从成骨谱系细胞中分泌，结合成破骨细胞前体细胞上的Ror2t和其受体复受体上，激活Jnk，以致 cJun 募集到RANK 启动的SP1上，促进RANK的表达，增强RANK诱导的破骨细胞的生成。而 GST-sRor2是抑制骨形成。破骨细胞的激活RANKL结合到 RANK后，激活一些关键的转录因子和酶，促进破骨细胞的分化、增值、多核化、激活和存活，深入诱导骨吸收。破骨细胞在激活后，在整合素αvβ3 的帮助下，破骨细胞粘附在骨表面，形成一个封闭区，质子泵和氯离子通道打开，产生高酸性的微环境，催化破骨细胞酶 cathepsin K 的活性，降解胶原，分解骨头。整合素结合到骨表面上，激活整合素依赖性蛋白激酶Src 激酶信号。二、成骨细胞与骨形成成骨细胞来源于间质干细胞(MSCs) Osteopontin:骨桥蛋白Osteocalcin:骨钙素Sclerostin:硬骨素DMP-1：牙本质基质蛋白 ICOll I :胶原蛋白 ITNAP：组织非特异性碱性磷酸酶成骨细胞生成涉及核心转录因子Runx2 Runx2 是成骨形成必需的转录因子 Runx2是骨形成过程中成骨细胞分化、基质产生和矿化必需的转录因子Col1A1:胶原1型蛋白α1ALP:碱性磷酸酶OPN:骨桥蛋白BSP:骨唾液酸蛋白OC:骨钙素MEPE:细胞外磷糖蛋白基质DMP1:牙本质基质酸性磷蛋白在I型胶原蛋白弱表达的前成骨细胞中，可以检测到Runx2的表达，然而在表达骨钙素 (OC) 的成熟成骨细胞中， Runx2 的表达下降 。随着成骨细胞转化成能表达CD44, DMP1 和 MEPE的骨细胞，硷性磷酸酶降低，而OC升高。 Runx2的表达和转录活性受成骨细胞分化过程中的多种蛋白质严格调节。剌激成骨细胞分化的生长因子两个生长因子家族刺激成骨细胞从MSCs分化，它们都能调节Runx2的表达WntTGF家族Wnt信号通路PCP:平面细胞极性β-catenin 依赖性经典通路β-catenin 非依赖性非经典通路TGF-β家族信号通路 TGF-β能调节Runx2和 osterix 表达经典Smad依赖的TGF-β 信号， TGF-β首先结合到II型受体 (R-II) 和I型受体 (R-I), 然后转导到 Smads， 激活的Smads 2/3 与Smad4 形成复合物，然后转入核，激活转录，启动Runx2基因表。Smad7 能破坏激活的Smad2/3与 Sma