[畜牧兽医]25：抗生素.docVIP

第二十五章 抗生素 抗生素原称抗菌素，是从某些放线菌、细菌和真菌等微生物培养液中提得的具有选择性杀灭或抑制其他微生物的一类药物。目前除从微生物培养液中提取外，已有不少抗生素能人工合成或半合成。这不仅增加了抗生素的来源 ，还极大地扩大了抗生素的品种，并显著地提高了抗生素的临床使用价值。 抗生素除可治疗许多病原微生物引起的感染性疾病外，对部分寄生虫病也有治疗作用。此外，有些抗生素还能刺激动物和农作物的生长与增产，可见其应用范围极其广泛 。 [分类] 目前一般按抗生素的抗菌作用分为： （一）主要作用于革兰氏阳性细菌的抗生素 如青霉素类、先锋霉素类、大环内酯类及其他抗革兰氏阳性细菌的抗生素。 （二）主要作用于革兰氏阴性细菌的抗生素 如氨基糖甙类及多肽类等。 （三）广谱抗生素 如四环素类及氯霉素类。 （四）主要抗霉形体的抗生素 如泰乐菌素、螺旋霉素、北里霉素、泰牧霉素和壮观霉素等 。 （五）抗真菌抗生素 如制霉菌素及二性霉素B等。 [作用机理] 临床上常用的抗生素，大多数能有效地抑制病原微生物的生长，而对宿主组织没有或很少有毒性。这种选择性毒力在临床治疗学上有着重大意义。随近代生物物理学、亚显微结构 、同位素示踪和精确化学定量等技术的飞跃发展，抗生素作用机理的研究已进入了分子生物学的水平，一些重要抗生素的作用机理已基本上得到阐明。根据抗生素抗菌作用的性质，其作用机理一般可分为以下四种类型 ： 抑制细菌细胞壁的形成 属于这种作用类型的抗生素有青霉素和先锋霉素类。细菌细胞外有厚而坚韧的细胞壁，以维持细菌的形状及菌体的渗透压（革兰氏阳性菌可高达2-3Mpa）。革兰氏阳性菌胞壁的基础成分是粘肽(或称肽多糖，占胞壁总重的60％以上)。青霉素类和先锋霉素类的抗菌作用，主要是阻碍细菌胞壁的基本成分粘肽的合成。粘肽是含有五肽的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡萄糖胺在转肽酶催化下交叉连接所形成的多聚体（图25-1）。这一作用类型的抗生素其结构中含有和乙酰胞壁酸五肽的最后二肽D-丙氨酰 –D-丙氨酸结构相似的高活性的B-内酰胺环（图25-2）。它能与合成粘肽所需的转肽酶结合而使酶失活，从而阴止粘肽的交叉连接，造成胞壁缺损，失去渗透屏障作用，于是水分向细菌的高渗胞浆中不断内渗，结果导致菌体膨胀，最后裂解死亡。所以该类抗生素对革兰氏阳性菌作用最强。而革兰氏阴性菌的胞壁仅含少量粘肽（10％），含量较多的是类酯一多糖 一蛋白的复合物。同时胞浆渗透压又较低（仅0.5-1Mpa），略高于周围环境，所以这类抗生素对它们的作用最弱。 青霉素作用在细胞壁的学说可以解释下事实：青霉素对生长旺盛的细菌作用最强，对静止状态的细菌作用最弱。因为前者需要不断合成新的细胞壁，而后者已经合成的细胞壁不受青霉素的影响。哺乳动物的细胞没有细胞壁，更不含粘肽，所以青霉素对哺乳动物几乎没有毒性。 增加细菌胞浆膜的通透性 胞浆膜又称细胞膜 、原生质膜 ，位于细胞壁内层，紧密地围绕在细胞浆外面。胞浆膜的主要成为为脂类（磷脂）与蛋白质，脂类成分为脂溶性物质易于透入的基础。胞浆膜具有渗透屏障作用，能选择性地输入营养物质，排泄菌体内废物。当胞浆膜损伤时，通透性增强，致使菌体内容物如氨基酸、嘧啶 、嘌呤、核酸和磷酯等外逸，最后导致细菌胞浆膜破裂而死亡。属于这种作用方式而呈现抗菌作用的有两类抗生素：一类是环状多肽族抗生素，如多粘菌素等；另一类是多烯族抗生素，如二性霉素B、制霉菌素、曲古霉素等。其中以多粘菌素应用较多。多粘菌素的化学结构中含有带电的游离氨基，可与革兰氏阴性菌胞浆中磷酸根结合，但细菌浆膜不含固醇，故对细菌无效。动物细胞膜上含有少量固醇，若长期或大量使用 性霉素B，可引起溶血性贫血。 阻碍细菌蛋白合成 细菌的蛋白质合成体系和哺乳类动物相似，是由信使核糖核酸(mRNA)、转运核糖核酸(tRNA)、核蛋白体以及一些有关酶所共同组成。核蛋白体是蛋白质合成的场所，细菌核蛋白体的沉降常数为70s（动物的核蛋白体主要为80s），可解离为50s和30s两种亚基（或称亚单位）。 细菌蛋白质的合成过程可分为始动、肽链延伸和终止三个阶段。始动阶段包括氨基酸被活化生成氨基酸- tRNA(aa-TRNA1),与30s结合成始动复合物，再与50s结合成70s复合物。此复合物有氨基酸结合位(受位，A)和肽酰基结合位（给位，P）。肽链延伸阶段比较复杂，首先是“翻译”，即在mRNA编码指导下，使相应的aa1-tRNA1进入A 位，后移至P位，再空出A 位接受新的aa2-tRNA2，然后在转移酶作用下将P位的多肽移到A位，与A位新接受的aa2-tRNA2结合，并放出tRNA1，在移位酶作用下再将新多肽移到P位。如此反复不已，肽链不断延长直至终止阶段，出现终止密码，最后肽链脱落形成蛋白质。（图25-3） 影响细菌