药物作用的新靶点——内皮细胞.ppt

药物作用的新靶点 内皮细胞: 一个新的靶点 多种心、脑血管疾病的危险因子导致共同的结果，就是内皮细胞功能紊乱。 主要内容： 1. 血管内皮细胞功能紊乱和心脑血管疾病之间关系。 2. 血管内皮细胞成为药物作用的可能靶点。 内皮细胞的主要功能及损伤 动脉粥样硬化：心脑血管疾病发生的病理学基础。 动脉粥样硬化的实质：炎症。 保护血管内皮功能：治疗心血管病的新靶点。 保护与改善内皮功能的措施。 Anti-RAS在治疗心血管疾病高危患者的地位 HOPE Study– Conclusion ACEI 对减少主要心血管事件(死亡, MI, 卒中, 血运重建和心衰)发生及减少新发糖尿病有显著益处。 ACEI对大量未发现的射血分数降低和心衰的高危患者有益。 ACEI对极为广泛的心血管疾病高危患者有显著益处，而且其降低死亡率/发病率的作用独立于降压作用之外。 ACC/AHA 2002 慢性稳定型心绞  痛诊疗指南修订纲要 ACC/AHA 指南 2003修订纲要： Class I 建议 ACEI用于所有的冠心病患者 (同时伴糖尿病和/或左室功能不全)。 Class IIa 建议对冠心病或其他血管疾病患者使用ACEI。 ACC/AHA 2003 慢性稳定型心绞  痛诊疗指南修订纲要 这些建议是根据HOPE和MICRO-HOPE研究的结果制定的，建议扩大了既往对ACEI的应用指征。 ACC/AHA 建议分类： I 类指证据表明或公认该措施或治疗实用和有效。 IIa 类指对该措施或治疗的实用性或有效性，证据有矛盾或意见有分歧。 Ang II在心血管事件链中的作用 AngⅡ在心血管事件链中的作用 高血压、糖尿病是重要的心血管事件链的起因和起点，而心力衰竭是多种心脏疾病的严重阶段，是心血管疾病患者几乎不可避免的结局。 Ang II在心血管事件链中的作用 对心衰，近年人们不但重视血流动力学对左室肥厚及重构的影响，同时还重视神经激素激活的影响。神经激素激活导致左心室大小及形态发生进行性的改变。 AngII在心血管事件链中的核心作用 心力衰竭的发生发展与神经激素激活以及心室和血管的重构有关，激活的神经激素可能导致心肌坏死、心肌肥厚及增加致命性心律失常的发生率。因此，心衰的治疗目标除了改善血流动力学外，更应当防止神经激素的激活。 AGT 动脉粥样硬化的发生发展 健康内皮的损害导致的动脉粥样硬化发生非常缓慢，需数10年时间。它以内皮的微小损伤和功能改变为开始。泡沫细胞是内皮功能受损的标志，是含有ox-LDL-C的巨噬细胞，这些细胞在婴儿和儿童中常见。 动脉粥样硬化的发生发展 泡沫细胞渗透入血管，形成脂肪纹。当病变进展至中期，平滑肌层的细胞外脂质形成小湖，破坏血管内层。 当脂质堆积，病变进展至严重阶段，斑块其他的组成部分破坏动脉壁。这种病变称为粥样硬化。 动脉粥样硬化的发生发展 一旦斑块纤维化，它就可能破裂。这种类型的炎症病变可在病变开始形成的40年后出现。 内皮细胞本身通过分泌特殊化合物参与部分重构。 内皮细胞 在血管电镜扫描图像上， 显示一些扁平的，伸长的内皮细胞（位于左上角）。 在正常的血管中，内皮细胞形成沟槽，将血液和组织隔离开，使血液流过。小血管，毛细血管主要由内皮细胞组成，而大血管有其他结缔组织和平滑肌层以增加血管的张力和力量。一些结缔组织和平滑肌可以在血管显微照片中的暴露部分看到。 内皮细胞: 生命器官 健康的内皮细胞具有多种功能。它们形成了血液和组织间的屏障。 内皮细胞组成血管的最内层。细胞之间连接如此紧密，从血液到组织的转运都须经过内皮细胞。 内皮细胞不仅仅是一个被动的滤器。内皮细胞将物质主动转运进或出血液。它们也主动分泌物质来调节局部环境。 血管内皮细胞 血管由内皮细胞（endothelial cells, EC）、平滑肌细胞(smooth muscle cells, SMC)及其他组织构成。 成人有1012个EC, 重约1.5-2.0kg, 40m2。EC既具屏障，也有复杂和重要的分泌功能。 血管内皮细胞的功能 （1）合成胶原、纤维结合蛋白、硫酸软骨素等，合成结缔组织。 （2）通过脂蛋白脂酶、血管紧张素转化酶、MAO等参与物质代谢。 （3）合成V、VⅢ、VⅡ等因子，促进凝血。 （4）合成肝素、血栓调质蛋白、蛋白S、ATⅢ、PGI2等抗凝血物质。 血管内皮细胞的功能 （5）分泌t-PA、纤溶酶原活化抑制因子（PAI-1）等，参与纤溶过程。 （6）分泌granulocyte macrophage colony stimulating factors (GM-CSF) 、G-CS