[医学]第七章 抗肿瘤药2002.pptVIP

恶性肿瘤 恶性肿瘤 ?严重威胁人类健康的常见病和多发病?死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病 抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展 联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展 基础研究推动药物的发展  对肿瘤特性的研究进展 –分子生物学、细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 –细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 按作用原理和来源 1、生物烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药有效成分 5、抗肿瘤金属化合物等 发现-芥子气 ??来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（SN2） –反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 –对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 –选择性比较差，毒性比较大 作用机理 发现-增加选择性的前药 发现-降低毒性 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 作用机理图 选择性  在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织 –缺乏正常组织所具有的酶 盐酸氮芥的结构修饰 为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的目的 但同时也降低了抗肿瘤活性。 盐酸氮芥的结构修饰 1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐 酸氧氮芥 盐酸氮芥的结构修饰1 2、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥 盐酸氮芥的结构修饰 芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁 盐酸氮芥的结构修饰 3、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效 环磷酰胺的结构和命名 N，N-双 (?-氯乙基)-N’ (3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星 环磷酰胺的结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 ，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 环磷酰胺的发现 新药设计方式-潜效化： 将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用。 环磷酰胺的稳定性 环磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用 环磷酰胺的抗瘤谱 环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓病、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。 环磷酰胺的类似药物 异环磷酰胺 曲磷胺 乙撑亚胺类的发展概况 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，这类化合物中最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺(TEM) ，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。六甲嘧胺(HMM) 与TEM结构极为相似，具较广的抗瘤谱，其作用是干扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂 乙撑亚胺类的发展概况 乙撑亚胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撑亚胺类化合物的抗肿瘤作用，减少其毒性，用于临床的主要有替派和塞替派。 乙撑亚胺类的代表药： 塞替派 塞替派的结构和命名 塞替派的抗瘤谱 塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗，是治疗膀胱癌的首选药物。本品通过直接注入肿瘤内发挥作用，局部刺激小，选择性高。 亚硝基脲类的结构特征 亚硝基脲具有?-氯乙基亚硝基脲结构，抗肿瘤谱较广。 亚硝基脲类的作用与副作用 作用： 由于结构中的?-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统脑瘤、恶性淋巴瘤等的治疗。 副作用： 迟发性、累积性骨髓抑制 * * 第七章 抗肿瘤药 （Antineoplastic Agents） Cancer 1、a continuous proliferation of abnormal cells 2、the ability to invade and destroy other tissues 3、arise from any type of cell and in any body tis