遗传因素与临床用药2016.ppt

非小细胞肺癌的个体化化疗方案 小细胞癌个体化化疗方案 胃癌、食管癌的个体化化疗方案 结直肠癌的个体化化疗方案 乳腺癌的个体化化疗方案 肝癌的个体化化疗方案 宫颈癌的个体化化疗方案 肾癌的个体化化疗方案 头颈癌的个体化化疗方案 Slide 16a: Genes are made up of DNA which is packaged on 46 chromosomes in the cell nucleus. The DNA of the human genome is estimated to contain some three billion nucleotide base pairs, made up of combinations of the four bases: adenine, cytosine, thymine and guanine. Amongst these there are over 3 million (one in every thousand) single base pair changes which differ among individuals. This is known as a single nucleotide polymorphism or SNP. One of the best examples of diagnosing disease more effectively involves the most common form of childhood leukemia—acute lymphoblastic leukemia. Genetic tests are able to determine the exact chromosomal structure of the individual child’s disease. That allows physicians to select the optimal drug and dosage for each child. You can see some of the results: In 1962, about 4 percent of children were cured. Now that is over 80 percent. 乙酰转移酶↓ 周围神经炎(20%) 异烟肼 原型药物↑ (慢型) 全身红斑性狼疮综合征 ●异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3% (2)周围神经炎 (3)联合用药 异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速 肝毒性增加。 异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者可致苯妥英钠浓度升高 CNS毒性 (4)治疗方案 EM 异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。EM 1～2次/周 TB难治愈,复发率高. 2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关,最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪。 ●普鲁卡因胺前瞻性研究:PM发生率29% 项目 PM EM 诱导抗核抗体阳性 2.9M 7.3M 剂量 1.5 g/ kg 6.1 g/ kg 发病时间 12?5M 48?22M 3.芳香胺引起膀胱癌 ●染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人30倍，与乙酰化状态有关。 　●5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。 (三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性 1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌. 2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要。 3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。 耐受性：白种人＞东方人 不良反应：东方人＞白种人 东方人： 缺陷频发率 乙醇脱氢酶:华人及日本人90% ,英国4% 乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未发现异常 (四)水解代谢缺陷 假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。 如： 缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或 酶数量不足。 一、红细胞酶的缺陷— 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷 遗传因素对药效动力学的影响 GSSG↑ 缺乏G-6PD NADPH↓