[医药卫生]罗素伐他汀钙.pptVIP

罗素伐他汀钙 目前效果最好，安全性好的降血脂药物，阿斯利康公司年销售额60亿$。 项目组进行工艺研发，已完成数批中试生产。 公司首家获得原料和制剂生产批件，于2008年上市销售。 申请合成专利2项，其中一项获得国家创新专利二等奖。。 未改进的合成路线简介 母核合成　 1.异丁酰氯（中间体A1）的制备 2.异丁酰乙酰乙酸乙酯（中间体A2）的制备 3.异丁酰乙酸乙酯（中间体A3）的制备 4.　2-异丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯（中间体A4）的制备 5.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基硫代嘧啶-5-乙酯（中间体A5）的制备 6.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶-5-乙酯（中间体A6）的制备 7.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯（中间体A7）的制备 8.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯（中间体A8）的制备 9.〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基〕甲醇（中间体A9）的制备 10.〔4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基〕甲醛（中间体A）的制备 边链的合成 1.　1,3-丙酮二羧酸（中间体B1） 2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯（中间体B2） 3-羟基戊二酸二乙酯（中间体B3 ） 4. 3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸二乙酯（中间体B4） 5. 3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]环戊二酸酐（中间体B5） 扁桃酸苄酯 6. 3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸扁桃酸苄基酯（中间体B6） 6a: R1=?OTBDMS, R2=H 6b: R2=?OTBDMS, R2=H 7.　(3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸-(R)-扁桃酸苄基酯（中间体B7） 6a (3R,2R’) 8. (3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]戊二酸-1-甲酯（中间体B8） 9. (3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]-5-氧戊酸甲酯甲氧基酸酐（中间体B9） 10. (3R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷)氧基]-5-氧-6-三苯基膦庚酸甲脂（中间体B） 对接 1. [7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（TM1） 2. [7-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（中间体TM2） 3.(+)-(3R,5S)- 7-〔4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸甲酯（中间体TM3） 4. (+)-(3R,5S)- 7-〔4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸钠（中间体TM4） 5.(+)-(3R,5S)-双[7-〔4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基]- 3,5-二羟基-6 (E) -庚酸〕钙（瑞舒伐他汀钙）(TM) 改进后的路线 边链的合成 1.氧化 卤代、酯化 还原脱溴 取代 缩合 选择性还原 丙酮叉保护 水解 氧化 母核的合成改进 1.以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸乙酯为原料，经前面介绍过的多步反应得到母核醇化合物 卤代 成膦化物 对接 Wittig反应 脱保护 水解、成钙盐 * *