[医药卫生]通过p38通路对肿瘤的抑制途径.pptVIP

The pathways to tumor suppression via route p38 通过p38通路对肿瘤抑制途径 王晓娟 名词解释 DMBA（7,12 - dimethylben zanthracene）：一种环境诱变剂，通过化石燃料的完全燃烧形成的。这是一种小鼠肿瘤致癌模型常用物质。 TPA（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）：一种蛋白激酶C通路激活剂。这是一种常用的小鼠肿瘤致癌模型的启动者。 ERK（Extracellular signal – regulated protein kinase）：三大蛋白激酶之一。 ATM（共济失调毛细血管扩张症突变）和ATR（共济失调毛细血管扩张症突变）和Rad3：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，激活检查点信号毒性反应的压力，从而可以用作DNA损伤感应器。 简介 除了众所周知对于炎症和应激反应的作用外,p38丝裂原蛋白激酶路径也负调控细胞的增殖和肿瘤的发生发展。p38通路的失活提高了细胞转化，更使小鼠易于发生肿瘤同时破坏诱导衰老。相反地,持续的启动p38途径抑制肿瘤的发生发展。 这种对于p38蛋白的额外功能机理的见解开始出现。例如，p38已被证实在癌基因诱导的衰老、复制性衰老、DNA损伤反应和接触抑制方面有至关重要的作用。 此外，p38途径在控制增生和抑制肿瘤方面的作用是通过对它的几个细胞周期调控因子的影响来介导的。这些结果揭示了p38途径的肿瘤抑制功能，并指出p38途径的组件是癌症治疗的新的潜在目标疗法。 P38途径 P38途径是有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路之一[除了细胞外信号调节激酶（ERK）和C - Jun 基末端激酶（JNK）通路]。由于p38对炎症的研究首次被确认，其对微生物细胞的反应，炎性细胞因子和环境压力的重要作用也已经开始确立。 像其他MAPK途径一样，涉及p38信号通路的激活的蛋白激酶（MAP3Ks）如MTK1（图三激酶 1），MLK（混合谱系激酶）-2，MLK3，DLK、ASK1（凋亡信号调节激酶1）和TAK1（转化生长因子β-激活激酶1），和MAPK激酶（MKKs），包括MKK3，MKK4和MKK6，直接通过磷酸化某种细胞类型和刺激依赖性来激活p38。 p38和癌基因诱导的衰老 在正常的非转化细胞，癌基因激活有时会触发衰老。像细胞凋亡，癌基因诱导的衰老是一种肿瘤抑制防御机制，必须对肿瘤发生失密。OIS类型的一个良好的特点是诱发ras癌基因。 最近的研究揭示了p38途径在OIS中的重大的作用，OIS是由ras致癌基因或其编码MAP3K的下游效应器raf-1引起的（图2）。Ha- ras V12基因，这是一个激活的Ras基因，活跃的raf-1刺激p38在人类和小鼠成纤维细胞系的活性，与诱导衰老一致。 图1 p38通路与肿瘤的抑制。 图2 p38通路和OIS p38和复制性衰老 p38在复制性衰老中的重要作用已在人成纤维细胞原中有报道 。p38作为一种端粒缩短的结果被激活时，这些细胞进行复制性衰老。p38的失活，或者是由SB203580治疗或是由MKK6显性负突变体的异位表达引起的，能够延缓复制性衰老的发生机制，延长寿命。然而，p38蛋白失活的细胞不完全永生，表明p38只与转导部分衰老信号有关。而p38的参与也被证明存在于端粒长度的独立复制性衰老，在小鼠成纤维细胞原和兔关节软骨细胞中 。 p38和接触抑制 细胞间接触诱导的规避增生阻滞（即接触抑制）是瘤细胞的重要特征之一。p38a在维护非转化细胞接触抑制中起到至关重要的作用。该p38a激酶活性在成纤维细胞培养融合中持续增加。在人成纤维细胞和p38a -/- MEFs细胞中接触抑制是被SB203580破坏的。有趣的是，在p38a -/- MEFs细胞中接触抑制的损伤导致饱和密度增加，而且不形成灶，这是在完全转化细胞中观察到的。 这表明，p38a不足未能充分赋予瘤型。接触抑制在细胞内激活的p38内的中断与p27Kip1蛋白激酶抑制剂积累减少相关， p27Kip1蛋白激酶抑制剂是一种已知的接触抑制效应器，表明p27Kip蛋白可能是p38的一个目标物。有趣的是，过度表达的显性负突变体的MKK4，JNK和p38的丝裂原活化蛋白激酶，呈现小鼠胚胎干细胞的抗接触抑制。但是，在接触抑制中MKK4是否是p38的活化激酶现在仍然未知。 p38和DNA的损伤反应 在DNA损伤反应中，真核细胞进行增殖，使DNA修复逮捕，这对于维持基因组稳定和防止肿瘤发生是非常重要的。p38通路在DNA损伤反应中有突出作用。p38蛋白是由电离辐射激活，一经克照射， MKK6和p38g由共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）激活的，ATM是一种调控DNA损伤反