《药品注册管理办法》PPT.ppt

美国FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月推出了“固体制剂溶出曲线数据库”( / script s/ cder/dissolution/),该数据库每季度更新1次。并对收到的比较集中的问题, 特地设立了回答网址: /cder/ dmethods/ FAQ.htm 该部还指出, 每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成不变, 可随着研究的深入与时间的推移适时变更。 采用溶出曲线评价固体制剂品质意义 采用溶出度对比研究的方式, 如研制产品与已上市产品在体外达到“质量等同”, 可提高体内生物等效性试验的成功率, 而且在符合进一步条件下还有可能免除人体生物等效性试验。 通过溶出曲线, 可以直观反映药物的体外释放速度和程度。因此, 借助溶出曲线评价体系, 也有利于指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要求, 对产品体外质量进行更全面的研究。 具体试验方案设计 选择参比制剂--- 查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。 选取一个在有效期内批号的样品进行试验,一般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。 采用多条溶出曲线剖析参比制剂 溶出介质的选择--- 普通制剂 (1)酸性药物制剂pH值分别为:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为:1.2、3.0-5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂pH值分别为:1.2、4.0-4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂pH值分别为:1.2、6.0、6.8和水。 缓控释制剂 pH值分别为:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 溶出曲线的测定 测定时间点的设定--- 普通制剂和肠溶制剂可为: 5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。 缓控释制剂可为: 15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。 结束时间点的设定--- 当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 装置与转速的确定--- 片剂以桨板法/50转起始； 胶囊剂以转篮法/100转起始。 不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50μl、100μl，甚至200μl；同时加大流动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。 计算时间点的确定-- 计算时所选取的时间点间隔无需相等,但两制剂所取时间点必须一致,且计算时间点应不少于3个;由于该计算结果有赖于比较时间点个数的特性，故在溶出量在85%（缓释制剂80%以上）以上的时间点仅能选取一个； 建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况,选取溶出量间隔相近的4～5个（普通制剂）或4～6个（缓控释制剂）时间点进行计算。 重点问题之四 强调 桥接的研究思路 对比的研究策略 目标：设计并生产出具有相同临床价值的 替代药品。 基本原则： 1、被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息； 2、通过“药学等效”“生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替代”。 研究思路——保证同质性： ◇全面掌握被仿制药品的安全有效性及质量控制信息； ◇核心是保证同质性——以同产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。  质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验” 。 质量对比研究的核心: ---“对比的研究” ≠ “对比的检验”