(精选)【抗生素精品课件】半合成青霉素和头孢菌素的制备教学课件.pptVIP

第八章 半合成青霉素和头孢菌素的制备;用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，从而获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。;第二节 半合成青霉素的制备 ;1、酶解法制备6-APA （1）生产原理;2）球状菌二级发酵工艺流程;2、化学裂解法制备6-APA （1）生产原理;②氯化 配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。 将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反应75min。 ③醚化 配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。 氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60℃的正丁醇，控制料液温度-45℃。加毕，在-45℃保温70min。;④水解 配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。 在冷冻的醚化液中加入0℃的蒸馏水，控制料液温度在-13℃，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在13~15℃，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0℃的无水丙酮洗涤，离心。自然干燥，测效价，得6-APA。;相关讨论;二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备 ;(2) 工艺过程 ①酯化 配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。 将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕，于25~30℃反应1h得酯化液。 ②氯化， 配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。 将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃反应1.5h左右，得氯化液。;③醚化， 配料比：头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。 将氯化液降温到-55℃，缓缓加入-55℃的正丁醇，于-30℃反应1.5h左右，得醚化液。 ④水解 配料比：头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。 向醚化液中加入甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。总收率50%。;三、头孢孢菌素IV的制备的制备 ;1.生产原理;(2) 工艺过程 ①酯化、氧化 ??料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。 在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。10℃下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。 反应液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。加水，继续搅拌30min。静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。 ②重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)；重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。; 在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶。过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。 将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕，于-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化。加毕，于-10℃反应1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5 ~7.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率65~70%(以S-氧化物计)。 ;③酰化 配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。 将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。 有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反应1h，15~20℃反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即