(精选)【医学课件】 烷化剂的致癌和抗癌教学课件.pptVIP

烷化剂的致癌和抗癌 ——何旭 烷化剂发展概况 烷化剂的作用机制 烷化剂的药物合成 一、烷化剂发展概况 早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。 第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。 烷化剂与细胞凋亡 烷化剂 可引起凋亡的细胞 文献年份 氮芥　　　　　　　J PL119 (淋巴瘤细胞) 　　 1990 　　 HL60 (白血病细胞) 1995 甲烷磺酸乙酯　　　AHH21 (人成淋巴细胞) 1994 乙基亚硝基脲　　　AHH21 1994 苯丙氨酸氮芥　　　HL60 ,V937 ,K562 1994 顺铂　　　　　　　L1210/ 0 1990 PC3 (人前腺瘤细胞) 1990 　　 小鼠大脑细胞 1990/ 1986 卡氮芥　　　　　　人成熟淋巴细胞1975[10 ] 1975 亚硝基胍　　　　　CHO(中国仓鼠卵巢细胞) 1990 苯丁酸氮芥　　　　HL60 1991[11 ] 环磷酰胺　　　　　人T2淋巴细胞1995[12 ] 硫芥　　　　　　　Hela (宫颈癌上皮细胞) 二、烷化剂作用机制 1、什么是烷化剂？ 烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA 有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。可使烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。 小剂量烷化剂可以阻止细胞周期的进程,大剂量则杀死细胞,使细胞发现坏死或凋亡。 2、致癌作用的烷化剂 氮芥和硫芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类 环氧化物 内酯类、卤醚类中的一些化合物 某些硫酸酯和亚硫酸酯 3、烷化剂的致癌机制 烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作 用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终 致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷 化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体 中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可 使DNA发生各种类型的损伤 烯醇式 开环 脱嘌呤作用 不正常与胸腺嘧 啶配对 与第二个鸟嘌呤 交联 +脱嘌呤的 DNA链 切断的 DNA链 烷化剂的作用机理 4、抗癌作用的烷化剂的分类 烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一类。它可以再分成 氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 其它烷化剂 二氯金属化合物 甲基-双（β-氯乙基）-胺 氮芥 异环磷酰胺 A 氮芥衍生物 这种形式在体外条件下基本是无效的， 但在体内如对大鼠和小鼠的不同肿瘤 有较好的化疗作用，毒性也显著较低 B 亚硝基脲衍生物 甲环亚硝脲 卡氮芥 对小鼠lewis肺癌的作用显 著，对L1210白血病也有 一定疗效。 是第一个经试验研究用 于临床的此类衍生物。 C 乙烯亚胺类 = H = A） B） A）丝裂霉素C；B）甲基丝裂霉素 从来源上讲，它 也属于抗菌素类。 虽然A在临床上有 时用于治疗胃癌， 但总的说，它们 并没有很大的治 疗作用。 D 其它烷化剂 二溴甘露醇 二去水-D-甘露醇 二溴甘露醇可以 在PH=7或代谢 过程中部分转化 为相应的双氧化 合物，主要用于 慢性髓性白血病。