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临床生物化学与生物化学检验 （三） 第四节　肝脏疾病的临床生物化学 一、肝硬化的临床生物化学 肝硬化实质是肝纤维化，是指肝内结缔组织异常增生，是多种原因引起的慢性肝损害的共同病理学改变，是慢性肝损伤末期的表现。 1、肝纤维化时增加的胶原以Ⅰ型和Ⅲ型为主。 2、机体免疫机能不足，不能将HBV完全杀灭和排除使肝细胞反复遭受破坏，肝细胞结节再生引起纤维组织不断增生，导致肝硬化。 3、可能与Kuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原有关。 二、肝硬化的生物化学诊断 1、肝功能实验 2、其他生物化学检查 （1）透明度酸（HA）升高 （2）层粘蛋白（LN）升高 （3）Ⅲ型胶原前肽(PⅢP)：又叫Ⅲ 型前胶原 (PCⅢ)的升高 （4）Ⅳ型胶原（CⅣ）升高 三、乙醇性肝脏损害的生物化学 （一）乙醇在机体内的代谢 1、乙醇脱氢酶氧化体系 (ADH) CH3CH2OH＋NAD＋ CH3CHO＋NADH＋H+ ADH CH3CHO ADH CH3COOH ADH CH3COCOA 三羧酸循　环 2、微粒体、乙醇氧化体系(MEOS) CH3CH2OH＋NADPH＋H+＋O2 CH3CHO＋NADP＋2H2O MEOS 3、NADPH氧化酶-过氧化氢酶体系 NADPH＋H+＋O2 NADP＋H2O2 NADPH氧化酶 H2O2＋CH3CH2OH 2H2O＋CH3CHO 过氧化氢酶 4、黄嘌呤氧化酶-过氧化氢酶体系 次黄嘌呤＋H2O＋O2 黄嘌呤＋H2O2 黄嘌呤氧化酶 H2O2＋CH3CH2OH 2H2O＋CH3CHO 过氧化氢酶 乙醇代谢通路 （二）乙醇代谢对机体的影响 ①代谢物的毒性效应 ◆　高浓度的乙醛可引起肝细胞线粒体损伤，使其呼吸功能和脂肪酸氧化能力受损，同时降低线粒体的乙醛代谢率，导致肝内乙醛浓度进一步上升，线粒体功能受损加重。 ◆　乙醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡结构相似的四氢异喹啉，引起酒瘾发病，并引起5-羟色胺代谢障碍，产生四氢-β-咔啉，引起酒后精神障碍。 ◆　乙醛刺激儿茶酚胺释放，刺激交感神精引起乙醇性心脏病 ◆　抑制肝脑的辅酶A活性及脑Na+—K+—ATP酶活性 ◆　引起维生素B6缺乏症 ◆　引起乙醇戒断症状 ②NADH/NAD+比值改变 3、胎儿性乙醇综合征 ①智能障碍、中枢神经系统机能障碍。 ②出生前开始有发育障碍 ③特异性面容 ④大小畸形频度增加与母亲饮酒量呈正相关，其主要与脑内蛋白质合成受抑有关 （四）乙醇性肝病的生物化学检测 （五）血液乙醇浓度测定 三、肝昏迷的临床生物化学 （一）肝昏迷的生物化学机制 肝昏迷又称为肝性脑病 1、氨中毒学说： ①氨中毒学说的基本论点 当肝病严重时，肝功能严重受损，血氨升高，增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍，即为氨中毒学说的基本论点。 ②氨中毒学说对肝昏迷发生机制 ▲　氨可抑制丙酮和α-酮戊二酸脱氢酶系活性，影响乙酰辅酶A的生成，使ATP生成减少。 ▲　脑细胞中氨与α-酮戊二酸结合形成谷氨酸，消耗了大量NADH，影响线粒体内氧化磷酸化正常进行，同时消耗α-酮戊二酸，影响三羧酸循环，使兴奋性神经递质，乙酰胆碱生成减少，导致脑功能抑制。 ▲　氨和谷氨酸合成谷氨酰胺，消耗了ATP，同时谷氨酸被消耗，使中枢抑制神经递质γ-氨基丁酸的形成减少。 ▲　氨可激活神经细胞膜上的Na+－K+－ATP酶，和K+有竞争作用，影响离子分布和神经传导的正常进行。 ③氨中毒学说对肝昏迷发生机制难以解释的事实 ◆ 肝昏迷患者约有20%血氨正常，有的患者血氨增高，但不发生昏迷。 ◆ 有些患者在昏迷初期血氨虽然升高，但经血透，异体肝灌洗后，血氨正常时昏迷的程度与脑电图波形无相应好转。 ◆ 急性重型肝炎病人的动脉血氨水平与其临床表现无相关性，减氨疗法无效果。 2、假性神经递质学说 ①假性神经递质学说的基本论点： 假性神经递质在网状结的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，引起神经系统功能障碍而导致昏迷。 ②假性神经递质的形成与作用 3、胰岛素、血浆氨基酸失衡学说 ①胰岛素、血浆氨基酸失衡学说的基本论点：当肝功能不全时，芳香族氨基酸分解代谢障碍，支链氨基酸在高水平胰岛素的分解下减少，结果是芳香族氨基酸通过载体转运进入脑组织增多，脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺，儿茶酚胺生成减少，一种儿茶酚胺能神经无功能降低，而引起中枢神经系统功能障碍。 这就是肝性脑病的胰岛素血浆氨基酸失衡学说的主要论点。 ②胰岛素、血浆氨基酸失衡学说的质疑 ★　实验证明，降低正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素，动物仍然清醒，向脑室滴入鱆胺（β-多巴胺），动物未见昏迷。 ★　检测不同病因与重症慢性肝病患者的支/芳比值，不管有无脑病，比值均明显低于对照组。该比值与肝损伤程度有关，说明