(精编)【医学精品课件之抗生素】氨基甙类与多粘菌素类抗生素教学课件.pptVIP

第三十八章 氨基甙类与多粘菌素类抗生素 第一节 氨 基 甙 类 氨基甙类(aminoglycosides)主要包括链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素，以及半合成的阿米卡星、奈替米星等。氨基甙类抗生素的基本结构是氨基环醇环与一个或多个氨基糖通过糖甙键与之结合，形成化学性质稳定的复合物。由于结构上的共性，决定了这 类抗生素具有一些共同特点。 一、氨基甙类的共同特点 【体内过程】 为高极性阳离子，水溶性好，性状稳定。药物解离度大，脂溶性小，在胃肠道极少吸收。口服可用于胃肠道消毒，碱性环境中作用强。注射后氨基甙类吸收迅速完全，30~90min达到峰浓度。除链霉素外，很少与血浆蛋白结合。在分泌液及组织液中的浓度均低，唯有肾皮质及内耳内、外淋巴中浓度高，为引起肾、耳毒性的主要原因。 【体内过程】 氨基甙类几乎全部经肾小球滤过以原形排出，尿液中浓度极高。在肾功能正常者血浆 t1/2 相似，约2~3h。但与组织结合的少量氨基甙类， t1/2 估计约30~700h。在轻度肾功不全患者中，血浆肌酐浓度及所有氨基甙类半衰期之间呈线性关系，无尿者半衰期长达正常人的20~40倍。 【抗菌作用机制的具体环节】 ①与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上，通过固定30S~50S核糖体复合物而干扰蛋白质合成的起始阶段。由于30S~50S复合物使下游程序的mRNA翻译完结和解开，异常的起动复合物(称链霉素单体)堆积，阻断信息的进一步翻译。 【抗菌作用机制】 氨基甙类与30S亚基结合也引起mRNA错译，导致： ②随核糖体复合物解开，翻译过早终止，产生无意义的肽链， ③形成错误的氨基酸，导致无功能蛋白质的产生。 这些异常蛋白可能插入细胞膜，使细胞膜发生断裂，导致通透性改变，并进一步加重细胞膜的渗漏，加速氨基甙类转运及摄入量，细胞内的钾离子、腺嘌呤、核苷酸等重要物质外漏，导致细胞迅速死亡。见图38-2 细菌蛋白质合成 细菌蛋白质合成可分为三个阶段： 1起始阶段 30S亚基在起动因子F3参与下与新生成的mRNA结合成复合物，在F1、F2因子参与、GTP供能下，再接上第一个甲酰蛋氨酰-tRNA，并结合于50S亚基的肽酰基结合部位(P位)，形成70S始动复合物。 细菌蛋白质合成 2．肽链延伸阶段 新的氨基酰-tRNA按mRNA的密码要求，在GTP、延伸因子(EF)参与下，进入核蛋白体50S亚基的氨基酰接受部位(A位)，在肽酰转移酶作用下联结成肽链。此时，P位上的tRNA被释放回到胞质内转运其它相应的氨基酸，核蛋白体30S亚基上的mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。 细菌蛋白质合成 3．终止阶段 当mRNA出现终止信号时，终结释放因子进入A位，释放已形成的肽链，盘绕成为特殊构型蛋白质。70S复合物又解离为30S和50S亚基。重新参与蛋白质合成。 【耐药性】 由耐药菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基甙类结构中的羟基或氨基而使抗生素失活。这些酶的遗传信息主要通过结合、作为质粒和耐药转移因子的转移而获得。这些质粒广泛传播，已显著地降低了卡那霉素及庆大霉素和妥布霉素的临床应用。 【耐药性】 阿米卡星由于侧链的保护，对这类酶的灭活不敏感。亦可由于细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入内而产生耐药。对链霉素的耐药，系细菌核糖体结构的改变，特异性影响链霉素与之结合，而不影响其他氨基甙类的结合。 【不良反应】 所有氨基甙类均具有可逆或不可逆的前庭、耳蜗神经和肾毒性。 1．耳毒性 由于药物在内耳蓄积，可使感觉毛细胞发生退行性和永久性改变。对前庭器的损害如眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调，发生率依次为:新霉素(已少用)卡那霉素链霉素庆大霉素妥布霉素奈替米星。对耳蜗神经的损害表现为耳鸣、听力减退，或耳聋，并可发生于停药数周之后，一旦听力丧失，即使停药也不可能恢复。 1．耳毒性 应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。 对年老人、肾功能不良患者、使用高剂量和(或)长疗程者，宜通过血药浓度监测调整剂量。 孕妇禁用，避免与有耳毒性的高效利尿药合用。 对听力损害的发生率依次为:新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素＞链霉素。 2．肾毒性 由于氨基甙类主要经肾排泄，尿药浓度高，并在肾蓄积。可损害肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、管形尿、严重者可致氮质血症及无尿症，因此老年人、肾功能不全者慎用，忌与肾毒性药物合用。 绝大部分的肾功能损害是可逆的，但这种损害导致肾排泄药物减弱而增强了耳毒性，应引起足够重视。 在常用剂量时，各药肾损害发生率依次为:新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素奈替米星。 3.神经肌肉阻断作用 对神经肌肉传导阻滞，严重者可发