(精编)【医学课件】 磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述教学课件.pptVIP

磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述 氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。 双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 《药理》书上写道： 内容提要 PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望 一 PDE同工酶结构，种类和分布 磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知功能区。 催化区是高度保守同源的区域，有20 %～25 %的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。 各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。 二 PDE3分布，特点及其抑制剂 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。 PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血管扩张。 氨力农 作用机制 抑制细胞因子的产生 抑制NO的过度产生 对神经激素的影响 药理作用研究 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率 米力农 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。 三 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ抑制剂的开发研究。 PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 主要药物： 第一代 洛利普兰（ rolipram） 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast） 洛利普兰(rolipram) 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。 Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。 西洛司特（cilomilast） 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻； 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临床试验。 罗氟司特( roflumilast) 临床研究　对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好； 目前还处于临床研究阶段。 四 PDE5分布，特点及其抑制剂 　PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。 主要药物： 西地那非，伐地那非，塔达拉非 双嘧达莫 扎普司特(zaprinast) 三种PDE5抑制剂比较 药物名称 西地那非Sildenafil 伐地那非Vardenafil 塔达拉非Tadalafil 商品名称 万艾可Viagra 艾力达Levitra 西力士Cialis 上市公司 美国Pfizer公司 德国Bayer公司 美国Elily公司 上市年代 1998年3月 2003年9月 2003年10月 片形颜色 菱形 蓝色 橘红色 片剂 杏仁状 黄色 规格（mg） 50，100 40，80 生物利用度（%） 40 60 65 达峰时间（h） 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 0.7-0.9（15min） 0.75-2，前12h服用 半衰期，持续时间（h） 4-6 3.9-