第十八章节肿瘤遗传学幻灯片.pptVIP

在致瘤病毒、人体和动物肿瘤中发现的可以导致细胞恶性转化的核酸片断。称为癌基因。根据其来源可以分为两类。 病毒癌基因、原癌基因（或者细胞癌基因） 无论病毒癌基因还是细胞癌基因被激活后均有诱导肿瘤发生的作用，所以有时候我们又将肿瘤细胞中的癌基因称为肿瘤癌基因。 病毒癌基因 ( virus-oncogene；v-onco ) 指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。 原癌基因 ( proto-oncogene，pro-onco ) 在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞的正常生长发育。但是，这种基因一旦被某些因素激活酒会转变成有转化能力的癌基因。 一、细胞癌基因的功能 依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能 分类： 1 生长因子： sis 、PDGF 2 生长因子受体： erbB1，EGFR 3 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子 4 信号传递因子：src、Ras 5 核转录因子：Raf（细胞质） myc， fos， jun等。 二、癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为4类: 癌基因的激活机制： 点突变（point mutation） 病毒诱导与启动子插入激活 基因扩增（gene amplification） 染色体易位或重排 (chromosome translocation or recombination) 癌基因的激活机制 1 点突变（point mutation） 单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. K-ras， N-ras， H-ras，12、13、61 codon突变 2 启动子插入（promoter insertion） 接种 4－12个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤 （ ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ） 突变原理： 在一些化学诱变剂，如亚硝胺甲脲 ( NMU ) 诱发乳腺癌细胞基因组，活化 Ha-ras 基因，推测 NMU 能够引起鸟嘌呤 O6 为甲基化。如不能被修复，则在复制时，鸟嘌呤被腺嘌呤取代，则其 p21 蛋白的序列发生点突变，导致甘氨酸 → 天冬氨酸。 12 位 甘氨酸 天门冬 氨 酸 GC GC GC GC AC AT CG CG CG O6 甲基化 复制 3 基因扩增（gene amplification） 细胞学： 均质染色区（HSR）—染色体某个节段、 相对解旋、浅染区,染色体增长。 双微体（DM）—扩增的DNA脱离染色 体、分散、成双的染色质小体 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc DNA扩增与癌基因 细胞内一些基因通过不明原因的复制成多拷贝，这些DNA以游离的形式存在称双微体（DMS）或再次整合入染色体形成均染区（HSR），它一般表示染色体结构破坏和不稳定性。基因拷贝数增多往往导致基因表达增多。因此，可以认为基因扩增和过量表达均可影响细胞正常生理功能。 均质染色区（HSR）和双微（DM） 染色体的易位类似于启动子的插入。 染色体的易位导致癌基因的重排，从而激活癌基因。 最为典型的是 t ( 9q34；22q11 ) t ( 8q24；9q32 ) 4 . 易位激活 染色体重排与癌基因 最初研究发现在淋巴瘤和淋巴细胞白血病中存在免疫球蛋白或T细胞受体基因与未知染色体基因易位。导致一些未知基因易位到免疫球蛋白或T细胞受体。这种排列方式可以导致只在神经组织或胚胎细胞中表达的基因在有可能在B细胞或T细胞