紫杉醇溶解度的改变方法总结幻灯片.pptVIP

4、Cellular uptake and mitochondrial targeting Cellular uptake A549 cells (A) A549/cDDP cells (B) Mitochondrial uptake A549 cells (C) A549/cDDP cells (D) Mitochondrial targeting 在H中，只有极少量的香豆素紫杉醇结合物进入线粒体中，说明非靶向性的药物很难进入线粒体。 一种线粒体红色荧光探针 混合标记 流式细胞仪揭示香豆素标记靶向制剂有较高的胞内吸收和线粒体吸收，共聚焦观察线粒体共定位，在非耐药性细胞中药物浓度为1.0um,在耐药性细胞中为2.5um,较高的细胞毒性和诱导细胞凋亡的能力与细胞和线粒体吸收药物的浓度一致。可能是包含TPGS1000，对ABC转运体药物泵有抑制作用，VE促进细胞对药物的吸收。 作为P-gp蛋白的抑制剂，TPGS1000可克服多药耐药性，加强细胞毒性。TPP带正电，促进带负电的线粒体对药物的吸收。从药物的分布区域来看，药物不仅分布在线粒体的表面，还被线粒体内吞。 5、Apoptosis signaling pathways Release of cytochrome C from mitochondria A1：空白条件下细胞色素C的释放情况 A2：紫杉醇处理 A3：紫杉醇脂质体处理 A4：靶向紫杉醇处理 前三种情况没有细胞色素C的释放 靶向紫杉醇制剂处理之后，释放细胞色素C 光学显微镜成像显示靶向紫杉醇药物可以触发细胞色素C的释放，现对于紫杉醇和紫杉醇脂质体，释放量最多。说明靶向药物诱导的耐药A549/cDDP细胞的凋亡涉及线粒体信号转导通路。 Caspase activities 加入靶向制剂后，半胱天冬酶3和9的活性显著增加，进一步证明细胞凋亡涉及线粒体信号通路 Bcl-2 family proteins expression Bid蛋白促进细胞凋亡 Bcl-2和Bcl-Xl抑制凋亡蛋白 Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡途径中作用至关重要。Bcl-2蛋白的降解在肿瘤形成和细胞对化疗药物的反应发挥重要作用。增加前凋亡蛋白的表达促进癌细胞的凋亡。而抗凋亡蛋白Bcl-2家族蛋白则会促进细胞的存活，在耐药癌细胞中加入靶向药物，促凋亡蛋白Bax、Bid表达加强。而抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl被抑制。这些结果表明靶向药物通过激活线粒体内促凋亡蛋白的表达，抑制抗凋亡蛋白达到促进耐药癌细胞的凋亡。 Anticancer efficacy in the resistant lung cancer xenografts 肿瘤体积变化的大小 靶向药物的抑制肿瘤作用最强 体重变化的情况 其它紫杉醇制剂的作用相似 在耐药肺癌移植瘤裸鼠的抗癌效果表明靶向药物抑制肿瘤的效果最好，可能是由于以下原因：靶向药物长循环避免被网状内皮系统快速清除；合适的粒径有利于EPR效应被动靶向；增加在耐药性细胞中对靶向脂质体的吸收。在耐药性肺癌细胞中，靶向药物整体提高了抗癌效果。 Conclusions 在本次研究中，合成和修饰线粒体靶向TPGS1000-TPP结合物用于克服耐药性肺癌。膜材料TPGS1000和脂质体合适的粒径由于药物在血液中的长循环，避免被网状内皮系统的快速清除。包含TPGS1000促进耐药性细胞对靶向药物的吸收。TPGE1000-TPP结合物形成线粒体靶向，有助于药物吸收。靶向药物通过增加细胞色素C的释放，触发半胱天冬酶3或9的活性促进细胞凋亡。此外，通过激活促凋亡蛋白Bax，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白促进细胞凋亡。因此，靶向紫杉醇脂质体治疗耐药性的肺癌很有潜力。 Thank you ! 改善紫杉醇药效问题方法----TPGS 内容 简要回顾 剂型简要总结 文献讲解 简要回顾 药效问题 解决方法 结构修饰和改造 2’-OH 紫杉醇水溶性差 药物输送 体系   可生物降解聚合物纳米 剂型总结 纳米 水凝胶 前药 前药 前药 基于大分子型前药 刺激响应型前药 靶向型前药 穿过药物屏障型前药 联合用药型前药 可解决PTX低溶解、低渗透、口服吸收差、不稳定、无靶向等问题 通过化学键相连，重复性好、质量可控、大分子前药可实现自组装 血脑屏障 口服胃肠道吸收屏障 联合或多功能前药 温敏 PH敏感 光敏 透过屏障型前药 刺激响应型前药 聚乙二醇-嵌段-