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第三节 细胞凋亡的应用 一．细胞凋亡与机体发育 细胞凋亡是多细胞动物生命活动过程中不可缺少的组成内容，是动物借以存活的需要，因而贯穿于动物全部寿命周期中。无论是低等动物还是高等动物，都是如此。在哺乳动物胚胎发生、发育和成熟过程中，构成组织的细胞生死交替，细胞凋亡是保证个体发育成熟所必需的。 二．细胞凋亡与机体稳态 组成机体的细胞不但需要不断地与环境进行物质、信息和能量的交换，而且这些细胞本身也处在不断的更新中。这种更新是以细胞数量上的恒定为前提的，因此是一种动态平衡状态，显然，各种细胞数量上稳定，不但保证了机体各组织器官具有形态学上的稳定性，同时也是机体生理功能或内环境稳定的必要条件。没有这种细胞生理性死亡，细胞更新就不可能发生，因此，细胞产生与细胞凋亡之间的平衡是机体稳态的基本条件，它们的平衡一旦破坏，就会导致疾病的产生 三、 细胞凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足 1. 肿瘤 发生机制：目前认为：细胞增殖过度是肿瘤发病的一个途径，凋亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径，结果导致病变组织内肿瘤细胞存活延长，存活大于死亡，肿瘤细胞数目净增长加大，形成新生物。 凋亡受抑的依据： ①多种肿瘤组织中Bcl-2表达显著高于周围组织 ②许多肿瘤P53发生突变，突变型P53抑制细胞凋亡（肺小细胞癌等） 近年肿瘤领域中凋亡的研究主要集中在以下几个方面： ①肿瘤发生过程中凋亡的意义:肿瘤发生过程中的凋亡现象将有利于从细胞死亡角度考察肿瘤的形成。 ②凋亡与细胞周期:细胞增殖与凋亡的关系是凋亡细胞离开了正常有丝分裂轨道,走向死亡。对于凋亡启动与细胞周期时相的关系尚有不同的观点,一些作者以为, 凋亡只发生于G。/G1期,而大部分作者认为凋亡是多点启动的,可源于细胞周期的任何时相。 ③凋亡与信号转导:信号转导通路的阐明将对肿瘤的防治产生巨大影响。 ④凋亡与肿瘤生长: 凋亡与增殖是一对并存的矛盾,正常状况是二者维持动态平衡,癌前病变和肿瘤的增生与凋亡失调有关,此外,肿瘤诱导分化中的细胞凋亡、肿瘤治疗中的细胞凋亡及肿瘤浸润和转移中的细胞凋亡亦是近年研究的热点。 可以预见, 细胞凋亡的研究对肿瘤的预防和治疗,具有重大的理论意义和应用价值。 发生机制：从细胞凋亡角度看自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T细胞所致。 依据：糖皮质激素能诱导淋巴细胞凋亡，为治疗自身免疫病的有效药物之一。 2. 自身免疫病 (二) 细胞凋亡过度 1. 心血管疾病 (1) 心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤 目前认为：心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤造成的心肌细胞损伤不但有坏死，也有细胞凋亡（干预靶点）。 细胞凋亡的特点： ①缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主 ②梗死灶中央通常以坏死为主，周边部分以细胞凋亡为主 ③轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常以坏死为主 ④在一定的时间范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重 ⑤急性、严重的心肌缺血以坏死为主，慢性、轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主 细胞凋亡的机制： ①氧化应激有关（SOD可减少细胞凋亡） ②Fas上调通过与FasL反应导致细胞凋亡 ③与P53基因激活有关（缺氧可增加P53基因的转录） 细胞凋亡与心力衰竭的关系：心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生发展的原因之一。 依据： ①在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模形上观察到左心肌大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由细胞凋亡造成 ②心衰病人心肌标本，心肌凋亡指数高达35.5%，对照组为0.2-0.4% 诱因：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调、细胞因子、缺血缺氧。 (2) 心力衰竭 在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病：阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，多发性硬化症 举例：阿尔茨海默氏病（AD）与细胞凋亡的关系：AD患者的尸检发现，海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时高达90%，大脑皮质也有不同程度的神经元丧失，大脑皮质出现广泛萎缩，脑沟变宽，脑回变窄，脑室扩大。 2. 神经元退行性疾病 发病机制：HIV感染→CD4+淋巴细胞→CD4+淋巴细胞显著↓→免疫功能缺陷 细胞凋亡相关因素： ①gp120糖蛋白：gp120糖蛋白+受体→细胞凋亡 ②合胞体形成：HIV感染→合胞体形成→细胞凋亡 ③Fas基因表达上调：HIV感染→Fas基因表达上调→Fas+ FasL→细胞凋亡 3. 病毒感染__获得性人类免疫缺陷病(AIDS） ④T细胞激活：HIV感染→CD4+细胞激活→生长因子缺乏→细胞凋亡 ⑤细胞因子：HIV感染→TNF↑→TNF + TNFR-1→细胞凋亡 ⑥tat蛋白：HIV感染→产生tat蛋白→CD4+淋巴细胞→诱导产生氧自由基