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冷冻干燥关键步骤 1、预冻结 2、升华干燥（第一阶段干燥） 3、解析干燥（第二阶段干燥） 预冻结 预冻温度 预冻速率（速冻、慢冻） 预冻时间 “退火”操作 预冻方式 速冻：细胞损害小、冰晶小、升华慢、外观好、复水性好。 慢冻：细胞损害大、冰晶大、升华块、外观差、复水性差。 退火 “退火”是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。 “退火”不仅可以改变冰晶的形态和大小分布，强化结晶，而且可以提高非晶态基质的玻璃化温度，提高干燥效率和药品品质。 升华干燥 冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品干燥。 干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成之后升华水蒸汽的逸出通道。 当全部冰晶除去时，升华干燥就完成了，此时除去全部水分的90%左右。 升华干燥 产品在升华干燥时要吸收热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。 当冻干箱内的真空度降至610Pa（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热。 冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。 升华干燥 若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶现象。 赋形剂的选择和用量对冻干药品的外观影响很大（产品的性质、配方、离子浓度）。 升华干燥结束判断方法 干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失。 产品温度上升到接近产品搁板温度。 冻干箱的压力下降到和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变 解析干燥 升华干燥结束后，产品内还存在10%左右的水分。 水分是通过范德华力、氢键等弱分子力吸附在药品上的结合水，因此要除去这部分水，需要克服分子间的力，需要更多的能量。这一部分的水是未被冻结的。 如果制品共熔点较高，可将搁板温度升高至允许的最高温度，维持一定的时间，使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。 * 升华效率 高的气压差和温差将产生有效的干燥。 冷冻产品与收集器之间的气压差。最有效的冷冻干燥发生在样品在它所能承受的最高温度，同时仍能保持冰冻状态，与此同时收集器温度和系统真空度保持在所能达到的最低值。 干燥时间的变化依赖于被冷冻干燥的材料的低共熔温度。对于绝大多数的生物材料，这个温度低于00C，有的甚至要低至-400C。 冻干保护剂 填充剂（葡萄糖、甘露醇） 抗冻剂（甘油、右旋糖酐） 改善崩解温度（叔丁醇、PVP） 稳定剂（维生素C、卵磷脂） 冻干保护剂的要求 崩解温度和共熔点温度较高 冻干后易成型 升华时不起泡 复水性好 冻干曲线 冻干曲线---冻干过程中产品的温度、压力随时间变化而变化的关系曲线。 冻干曲线---与产品的性能、装量多少、分装容器、冻干机性能等因素有关。 冻干曲线 冻干曲线制定依据 共熔点温度 共晶点温度 崩解温度 最佳预冻速率 残水含量 影响冻干曲线的因素 产品品种 产品的装量 容器的种类 冻干机的性能 冻干曲线验证和调整 预冻温度 预冻时间 冷阱温度 搁板温度 升华干燥时间 解吸干燥时间 冻干曲线的生产转化 空白辅料冻干试验 药物冻干放大试验 生产验证试验 冻干产品不合格现象--冻干前 喷瓶--预冻不实、升温过快 掉底--未冻实 破瓶--温差大、瓶子质量差 产品上升--真空度 分层--升华时停机 硬壳 萎缩 塌陷 空洞 含水量过高 生物活性差 复溶性差 冻干产品不合格现象--冻干后 冻干后产品不合格原因分析 预冻结太快或不彻底 干燥时间太短 干燥温度太低 装量偏多、浓度太高 放气太快 冻干添加剂 搁置时间较长 * 中药制药新技术进展 南京中医药大学 程建明 * * 中药制药新技术 制剂技术 提取技术 分离技术 其他技术 固体 分散 技术 包合 技术 超细 粉碎 膜分离 技术 树脂 分离 技术 超临界 萃取 半仿生 提取 微囊 微球 技术 脂质体 技术 缓释 控释 技术 靶向 技术 * 丸散膏丹 片剂胶囊注射剂 缓控释制剂 靶向制剂 自调式制剂 药物剂型发展五个阶段 “冷冻干燥”实验方法 南京中医药大学药学院 程建明 1、干燥的基本知识 2、冷冻干燥特点 3、冷冻干燥基本原理 4、冷冻干燥设备组成 5、冷冻干燥关键参数 6、冷冻干燥主要步骤 7、冻干添加剂 8、冻干曲线制定及其优化 9、