铂类抗癌药物研究进展研究报告.ppt

铂类抗肿瘤药物研究进展 综述 前言 铂类药物的研究最早兴起于40多年前，自从美国密执安州立大学教授Rosenberg等偶然发现顺铂类配合物对细胞繁殖具有抑制作用而可作为抗肿瘤药物后，铂类药物就迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅度地飞跃。据统计，我国所有的抗肿瘤化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~80%。同时，铂类药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一。 内容概况 铂类药物的研究意义 铂类药物的作用机制 铂类药物的研究进展 铂类药物的研发方向 铂类药物的研究意义 铂类与其他药物少有交叉耐药性，易与其他药物配伍，协同作用显著。 肾毒性、神经毒性、胃肠道反应等限制了其临床应用。 临床应用广泛，占据较大市场份额， 有望取得更大突破 铂类药物是卵巢癌、结肠癌等多种实体肿瘤的首选药。 铂类药物的作用机制 癌细胞 癌细胞死亡 进入机体 自由扩散 主动运输 水合解离 靶向迁移 链间交联 抑制分裂 作用于DNA 铂类药物 铂类药物的研究进展 顺铂(DDP),于1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类物。顺铂对睾丸癌、卵巢癌疗效明显，对膀胱、颈部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌均有很好的疗效。但其严重的毒副作用、低溶解性及耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 卡铂(CBP)，于20世纪80年代在美国合作开发，是唯一进入临床的铂络合物。卡铂与顺铂相比水溶性好，毒副作用低。临床上是治疗多种癌症如NSCLC、SCLC、卵巢癌等多种癌症的首选药物。 奥沙利铂(L-OHP)，是第一个明显对结肠癌有效及在体内均有明显抗肿瘤活性的铂类药物。与一二代相比，奥沙利铂口服吸收好、无交叉耐药性、抗肿瘤活性谱广等有点。但其明显的神经毒性使其应用受到了限制。 药物发展历程 1 国内外已上市的铂类抗肿瘤药物概况 目前研究开发并筛选出的新药 奥沙利铂聚合体 顺铂脂质体 亲脂性波同系物 多核铂 经典顺铂 四价铂类沙铂 为对抗耐药 性而设计 吡铂 目前具有上市前景的铂类抗肿瘤药物 未来研发趋向 新药、新剂型的配伍应用 铂本身的结构改造如链接载体药物及制成 铂类配体、以及与多种药物联合用药，旨 在提高铂的溶解度，减小耐药性，延长抗 肿瘤作用时间，降低毒副作用。 药物的研发转向注重药物运输靶向介质，研究 者可从分子水平研究铂类抗肿瘤药物的体内、 外活性，研制出抗肿瘤活性高、不良反应小的 新型铂类药物。 药物本身的结构改造 由于广谱抗肿瘤活性带来的非特异性是造 成毒副作用的主要原因，寻找在保留抗肿 瘤活性基础上具有低毒副作用的铂类抗肿 瘤药物已成为当前的主要研究方向。 研究出新的给药方式，如缓释技术、靶向给药系 统及开发有效的新联合用药方案等，以满足临床 治疗的需要。 沙铂(Satraplatin) JM216是第一个进入临床验证的口服铂类药物。实验结果表明新的铂类抗癌药物JM216不但口服具有抗肿瘤活性，而且疗效与顺铂相当，同时与顺铂没有交叉耐药性特别是在治疗前列腺癌(顺铂耐药)中效果显著，是一个具有研发前景的第三代铂类抗癌药物。 吡铂(picoplatin) 吡铂是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，吡铂是为对抗谷胱甘肽介导的耐药而设计研发，它的独特构象使其免受亲核基团尤其是巯基的攻击。体外实验证实它作用于顺铂、卡铂和奥沙利铂耐药的细胞仍有效。吡铂最大耐受剂量为150㎎／㎡，剂量限制性毒性主要是中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心和呕吐。目前吡铂和氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸联合治疗结肠癌，和多西他赛联合治疗前列腺癌，治疗进展或复发的非小细胞肺癌的临床试验仍在进行中。