β内酰胺类抗生素().ppt

第三十六章 β内酰胺类抗生素 [基本内容] 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌机制和用途。影响抗菌作用因素和细菌耐药性。 头孢菌素类药物的构效关系和药物的发展。其他β内酰胺类药物。 [基本要求] 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用和不良反应。 了解半合成青霉素类药物抗菌作用和临床应用特点 掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途和不良反应。 了解其他β-内酰胺类药物作用特点。 第三十六章 β-内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类 第一节 青霉素类 青霉素发现的历史 1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明 水溶液不稳定，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。 G+细菌、G-球菌及螺旋体感染首选药 对G-杆菌不敏感 对阿米巴、立克次体、真菌、病毒完全无效 首选治疗： 溶血性链球菌，敏感葡萄球菌，草绿色链球菌，肺炎球菌感染，格兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体病、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、回归热螺旋体病及放线菌病等 不宜用于流脑的预防（不能根除脑膜炎奈瑟球菌带菌状态），使用ＳＤ或ＳＭＺ治疗，耐药则使用利福平治疗． 预防感染性心内膜炎 对白喉和破伤风产生的外毒素无效，合用抗毒素。 作用靶分子： 细菌细胞壁内膜上青霉素结合蛋白（PBPs）， 即肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等。 （1）β内酰胺类为PBP底物结构类似物，竞争性与酶活性位点共价结合，抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成。 （2）青霉素β内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻断细菌细胞壁黏肽合成。 （3）活化细菌胞壁自溶酶—菌体细胞裂解 哺乳动物和真菌，无细胞壁 繁殖期杀菌剂 一、抑制细菌细胞壁合成 青霉素及头孢菌素类抑制转肽酶 青霉素结合蛋白（PBPs）：具有酶活性，细菌生长繁 殖过程中起重要作用 青霉素：酰胺键+转肽酶→乙酰化转肽酶（失活） 万古霉素抑制线性多糖肽链形成破坏细胞壁形成 产生原因： （1）药物靶位PBPs结构的差异----天然耐药 （2）药物不能穿透到作用部位。 （3）细菌产生β-内酰胺酶，水解失活β-内酰胺类（青霉素酶、头孢菌素） 。 对人体毒性极低 局部刺激疼痛 过敏反应： 速发型和迟发型。发生率低，但危害大。 过敏性休克：采用皮下或肌注肾上腺素抢救 惊厥剂 治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现赫氏反应 喹诺酮类 磺胺类 TMP 青霉素 青霉素优点：杀菌力强、毒性低、价廉、方便 青霉素缺点：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、 易过敏反应 耐产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。 对耐甲氧西林金葡菌（MRSA）无效。 宜选用 万古霉素或万古霉素+利福平。 小资料： 英国1961年首次发现。 在全球范围内流行。 耐药性强，近年来感染发病率、致死率均有所增加，位居医院内感染病原菌之首。上海1978年200株金黄色葡萄球菌中MRSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。 目前与乙型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）被认为世界上最难解决三大感染性难题 甲氧西林耐药金葡菌抗生素前景可观。 第二节 头孢菌素类 抗菌谱广 杀菌力强 过敏反应少 与青霉素部分交叉过敏性 对β-内酰胺酶有不同程度的稳定 第二节 头孢菌素类 四代头孢类的抗生素比较 [作用机制] 抑制细胞壁合成，杀菌剂 与青霉素、氨基糖苷类协同抗菌 与青霉素之间交叉耐药 第三节 其他β-内酰胺类 美罗培南抗菌作用特点和临床应用 新型碳青霉烯类抗生素，对肾脏脱氢肽酶稳定。可单独使用。 抗菌谱较亚胺培南广，与氨基糖苷类和万古霉素合用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌有协同杀菌作用。 主要用于敏感菌引发的中重度及难治性感染，如败血症、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。 只对G-需氧菌有效，对G+菌和厌氧菌耐药。 对G-菌产生的?-内酰胺酶有耐受性。 抗菌谱与氨基糖苷类相似。 无氨基糖苷类的肾毒性，可作为氨基糖苷类替代 药选用。 阿莫西林+克拉维酸=奥格门汀（口服） 替卡西林+克拉维酸=替门汀（注射） 氨苄西林+舒巴坦=舒他西林 头孢派酮+舒巴坦 与青霉素有相同的抗菌作用，对G-菌也有效。 对青霉素敏感的金葡菌和链球菌效力不及青霉素。 但对肠球菌的效力高