[医学]投13-1药物作用的生物学基础.pptVIP

第十三章　新药设计与开发 Drug Design and Discovery 第一节　药物作用的生物学基础 Biological Basis for Drug Action 一、特异性药物与非特异性药物 根据分子水平上的作用方式 非特异性结构药物 （Structurally Nonspecific Drug） 特异性结构药物 （Structurally Specific Drug） 1.非特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 全身麻醉药 有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 2.特异性结构药物 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互关系排列 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关 3.1 药物的基本结构 同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 药效结构（Pharmacophore） 3.2 Receptor A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and binds a compound acting as a molecular messenger (neurotransmitter, hormone, lymphokine, lectin, drug, etc.). 3.3 药物化学学科的发展 二、药物作用的生物靶点 与药物结合的受体生物大分子 现通称为药物作用的生物靶点 主要有：受体，酶 离子通道，核酸 1.已发现的药物靶点 总数近450个 不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点 受体靶点占绝大多数 2. 以受体为靶点的药物 药物与受体结合才能产生药效 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性 选择性 药物对某种病理状态产生稳定的功效 特异性 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用， 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。 2.1 受体的亚型及新受体 降低药物毒副作用作出了很大的贡献 肾上腺能受体 α1、 α2、βl、 β2、 β3亚型 多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型 阿片受体 μ、κ、σ、δ、ε亚型 组胺受体 H1、H2、H3亚型 5-羟色胺受体 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型 2.2 孤儿受体（orphan receptor） 编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基 应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型 为新药开发提供了更多的有效手段 3. 以酶为靶点的药物 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用 3.1 酶抑制剂简介 在现有的治疗药物中占有很重要的地位 目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂 3.2 研究活跃的酶抑制剂 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂 调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂 磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂 一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂 4. 以离子通道为靶点 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能 用于疾病的治疗 4.1 Na+、 Ca2+离子通道药物 I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等 作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等 4.2 K+离子通道药物 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂 治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂 5. 以核酸为靶点 由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变 可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisense technology）抑制癌细胞增殖 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。 四、药物作用的体内过程 1.药物的动力学时相 药物必须以一定的浓度到达作用