铂类抗肿瘤药物研究调查进展.ppt

3.1.3 药代动力学 以130mg/m2的剂量连续滴注2小时，其血浆总铂达峰值5.1±0.8mg/mL/h，模拟的曲线下面积为189±45mg/mL/h。当输液结束时，50％的铂与红细胞结合，而另外50％存在于血浆中。25％的血浆铂呈游离态，另外75％血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药第五天后稳定于95％的水平。药物的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为40小时。多达50％的药物在给药48小时之内由尿排出。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。 3.1.4 适应症 适用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。 3.1.5 不良反应 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少 恶心、呕吐、腹泻 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变 3.2 乐铂（laboplatin） 化学名：顺－[反－1，2－环丁烷二（甲胺）] [(S)－乳酸基－O，O’]合铂（Ⅱ） 分子式：C9H18N2O3Pt 分子量：397.34 CAS No.：135558-11-1 性状：白色冻干粉末 结构式： 乐铂是由德国Asta制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（Ⅱ）复合物的非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。 我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的市场潜力。 3.2.1 合成路线 3.2.2 药理毒理 乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。 大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。 3.2.3 药代动力学 静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度－时间曲线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲线，在1小时内相似，在11小时后，血循环中约25％的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。 3.2.4 适应症 主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。 铂类抗肿瘤药物研究进展 前言 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活跃的研究和开发领域之一。 前言 第一代铂族抗癌药 顺铂（cisplatin） 第二代铂族抗癌药 卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin） 第三代铂族抗癌药 奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂（laboplatin）、庚铂（Sunplatin，SKI-2053R） 1. 第1代铂配合物 1.1顺铂（cisplatin） 化学名：顺二氨二氯铂 分子式：Cl2H6N2Pt 分子量：300.05 CAS No.：15663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式： 顺铂于1844年制得，1898年分离得到顺反异构体，1967年发现其顺式异构体有抗癌作用，1969年开始应用于临床，1978年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。 1.1.3 药代动力学 静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。t1/22日以上，若并用利尿剂t1/2可明显缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后96小时内25％～45％由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的2.5～8.0倍。 1.1.4 适应症