药物合成第一章 卤代反应.pptVIP

学 习 重 点 不饱和烃与卤素加成反应的机理 烯丙位、苄位的卤置换反应所用到的卤代剂种类、机理及其影响因素 芳香环的卤置换反应所用到的卤代剂种类、机理及其影响因素 醛、酮羰基α-位的卤置换反应所用到的卤代剂种类、机理及其影响因素 用于醇酚羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、反应历程及其影响因素 用于羧酸羟基的卤置换反应所用到的卤代剂种类、特点及其使用条件 1 卤素对烯烃的加成反应 应用： 使用不同的溶剂可以合成不同的光学异构体 反应中加入少量有机碱(如吡啶)做催化剂，或醇本身具有碱性基团，可加快反应速度 SOCl2 与DMF(HMPA)合用，反应速度和选择性均大大提高 2. 有多个烯丙位或苄位时 　　烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。 3. 卤化剂 　　常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中， NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点 4. 温度 5. 溶剂 　　反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等，反应若是液体，也可不用溶剂。 应用： 用于制备烯丙位或苄位的卤化物及其衍生物 合成芳醛 合成芳酸 　　首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成s-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。 二、芳香烃的卤取代反应 机理： 卤化剂(亲电试剂)的主要形式: 在反应中被极化的卤素分子 催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子 由卤化剂提供的卤素正离子 其他形式的亲电试剂分子 1.芳烃取代基： 芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。 影响因素： 芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。 　　含多余p电子的芳杂环，卤代反应比苯容易进行。 　　反之，缺p 电子的芳杂环，卤代反应比苯难。 注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。 2. 不同的芳核 F2：直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78 ℃ 下进行，故无实用意义。 I2： 单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。 （1）去除HI： a. 加入氧化剂 b. 加入碱性缓冲物质 c. 加入金属氧化物 （2）采用强碘化剂，如ICl等来提高碘正离子浓度。 3. 卤化剂　 第三节 羰基化合物的卤取代反应 一、醛、酮的a-卤取代反应 羰基的a-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成a-卤代羰基化合物。 　　一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。 1 酮的卤取代反应 机理：亲电取代 (1) 酸催化 注: 反应历程与催化剂的性质有关 需要适量的碱的参与，以帮助a-H的脱去。 苯乙酮的溴化 注：在a-位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个a-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。 　　在酸催化下不对称酮的a-卤代主要发生在与推电子基相连的a-碳原子上 ，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。 　　碱催化反应，a-卤代容易在与吸电子基相连的a-碳原子上进行，反应可以进行到a-位彻底卤代为止。 　　甲基酮化合物的卤仿反应是合成少一个碳原子的羧酸的有效方法！ (2) 碱催化 a, b-不饱和酮的a?-卤取代反应 存在的问题？ 　　容易发生双键上的加成反应 解决的办法 降低卤素浓度 加入特定物质 选择性溴化剂 亲电活性高 反应条件温和 选择性好 　　在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和a-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。 2 醛的卤取代反应 将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应 选择性溴化剂 　　对于无a-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。 用卤代铜与醛反应 二、烯醇、烯胺衍生物的卤化反应 1 烯醇酯的卤化反应 机理：与酮的酸催化机理类似 应用： 　　常用醋酸酐和醋酸异丙烯酯作酯化试剂 　　卤化剂常用卤素和N-卤代酰胺　 2 烯醇硅烷醚的卤化反应 应用：通过控制反应条件来获得动力学产物和热力学产物　 3 烯胺的卤化反应 烯胺的生成：酮与仲胺脱水缩合　 常用的仲胺：哌啶、吗啉、四氢吡咯等 应用：烯胺衍生物的亲核能力与母体强 　　　区域选择性不同于母体化合物及烯醇衍生物 三、羧酸及其衍生物的a-卤化反应 机理：离子型亲电取代反应