巡回演讲2－耐药突变预防浓度－抗菌药物耐药研究新指标.pptVIP

耐药突变预防浓度(MPC)：抗菌药物耐药研究的新指标 目　录 耐药：细菌性感染治疗面临的难题 抗菌药物的广泛应用 使一度严重威胁人类健康的细菌性感染得到很好控制 大量抗菌药物应用，特别是毫无节制的不合理应用所造成的细菌耐药 使人类进入21世纪后，不得不再次重新审视我们自身行为 研究细菌耐药并寻找克服细菌耐药的方法 已经成为刻不容缓的艰巨任务 耐药：细菌性感染治疗面临的难题 纵观细菌耐药现象，应该看到无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物： 耐青霉素类肺炎链球菌、耐大环内酯类化脓性链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、社区获得性MRSA、多重耐药志贺菌、多重耐药结核等已经成为社区感染治疗的主要难题 产ESBLs肠杆菌、MRSA、VRE(耐万古霉素肠球菌)、多重耐药以及泛耐药非发酵菌正成为威胁住院患者生命安全的超级杀手 医学工作者如何应对耐药菌感染 面对肆虐人类的耐药菌感染，我们不能束手待毙，医学工作者刻不容缓的责任是： 倡导合理用药减少细菌耐药发生 开展克服耐药基础与临床研究 寻找克服耐药感染的措施 目　录 氟喹喏酮耐药的发生机制 氟喹喏酮耐药机制 拓扑异构酶靶位改变，引起可以播散的稳定耐药 药物外排泵 单一作用靶位的氟喹喏酮可以杀死敏感菌株，但是不能杀死该靶位突变的耐药菌，进而选择出耐药菌株 双重作用靶位的氟喹喏酮不但可以杀死敏感菌株，同时可以杀死单一靶位突变的耐药菌，减少耐药发生 MSW临床意义 氟喹诺酮类MPC与MSW 目　录 各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同 深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系 但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的 DNA旋转酶和拓扑酶IV的功能及基因编码 新型氟喹诺酮类药物具有双重功效－对第一步突变菌株仍然有效 细菌的第一步突变主要发生于parC基因 左氧氟沙星对肺炎链球菌抗菌活性－根据MPC值判断 莫西沙星对肺炎链球菌抗菌活性－根据MPC值判断 不同氟喹诺酮类的MPC与MSW差异 单位点药物，单一细菌靶位变异便会出现显著耐药菌株 双位点药物，单一靶位变异不会改变药物的杀菌效果 即或第一步变异产生，低浓度药物也可以消除变异菌株，避免进一步的变异累加而产生高水平耐药细菌 因此临床中可以看到不同种类氟喹诺酮类既存在交叉耐药，也存在耐药分离现象 不同氟喹诺酮类的MPC与MSW差异的原因 不同氟喹诺酮类药物MPC与MSW差异主要源于其本身的抗菌作用特征 细菌DNA旋转酶、拓扑异构酶Ⅳ为喹诺酮类作用靶位，由于各种药物结构差异，特别是7、8为侧链的修饰，导致了它们在作用靶位的倾向性不同 如对肺炎链球菌，左氧沙星、司巴沙星、环丙沙星的主要作用靶位为DNA旋转酶，而8位侧链含甲氧基的莫西沙星与加替沙星为DNA旋转酶和拓扑异构酶双作用位点药物 目　录 MPC临床应用－如何避免细菌耐药 细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW 如果要避免细菌耐药 就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 提高给药剂量－难以推广应用 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上 这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现 但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量 因此该方法实际难以在临床加以推广应用 尽量选择耐药MSW窄的抗菌药物 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显 结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征，左氧氟沙星（500mg，qd）、加替沙星（400mg，qd）、吉米沙星（320mg，qd）、莫西沙星（400mg，qd）Cmax分别为5.7、4.2、1.5、4.5mg/L，对肺炎链球菌MPC分别为8、2、0.5、1mg/L 由此推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星 因此莫西沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物 加拿大对肺链耐喹诺酮的监测 加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因： 加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星 肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到2002年达最高峰，约5% 2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下降，至2006年仅为1% 随着耐药性的增加，临床上使用各种抗生素的比率下降 越来越多地使用广谱、昂贵、不必要使用的抗生素 联合治疗越来越普遍 开发新抗生素并不是解决抗生素耐药问题的唯一方法 抗生素耐药的后果、解决方法 保护现存抗生素，并推广其使