糖尿病肾病病因、发病机制及生理病理培训资料.pptVIP

糖尿病肾病的病因、发病机制及生理病理 什么叫糖尿病肾病？ 广义糖尿病肾病 感染性病变 大血管病变 肾盂肾炎 肾乳头坏死 血管性病变 微血管病变 结节性硬化 渗出性硬化 弥漫性硬化 肾动脉硬化 肾小动脉硬化 狭义糖尿病肾病 病理---主要是糖尿病性肾小球硬化 糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3 糖尿病肾病－－糖尿病第一大并发症 尿毒症 糖尿病肾病 糖尿病 糖尿病肾病 糖尿病引起的尿毒症 并肾移植 糖尿病肾病发病率 糖尿病肾病 糖尿病肾病 尿毒症 DN患病率和发病率 30年内发生DN的累积率可高达40％ 10年内出现微量蛋白尿则在20％～25％ 1型糖尿病 2型糖尿病 糖尿病肾病发病率 糖尿病肾病的病因 遗传因素 代谢与血液动力的影响 肾小球滤过屏障功能改变 蛋白质的非酶糖化 1. 2. 3. 4. 多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱 高血压对DN的影响 激素和细胞因子 其它介导因子 5. 6. 7. 8. DN的发病机理(一) 尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境 因素相互 作用的结果 1.遗传因素： 有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞 中有33－83％发生DN 而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有 10－17％ 发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因 多态性可能有关联 DN的发病机理(二) 2.代谢紊乱 A 1. 高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR) 下降 速度快； 2. DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管 病变少 ; 3. 也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防 止 DM发生DN DN的发病机理(三) B 脂代谢紊乱 高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小 球硬化的发展。有证据显示，降低血TC 后可使尿蛋白的排泄率减低 C 高血压 促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血 压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍 血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间 血压不降可使GFR下降速率加快 DN的发病机理(四) 4.肾脏血流动力学改变 在DN发展上起重要作用 在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高20－40％。 肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。 DN的发病机理(五) 已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因 1)高血糖 2)高蛋白摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血管活性物质如血 管紧张素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等 DN的发病机理(六) 肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加 但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发 展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿 发展至肾功能不全 DN的发病机理(七) 5.细胞生长因子 由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部 细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子β(TGF-β)、 胰岛素样 生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 AngⅡ,ET(内皮素)和前列腺素等 可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化 糖化终末产物 肾小球高滤过肥厚 氧化应激 糖尿病肾病 PKC↑ 多元醇通路活性↑ TGF-β Ang-Ⅱ GH/IGF-Ⅰ NO白介素 高血压、高血脂、吸烟 遗 传 糖尿病肾病的发病机制 高血糖 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 发病机制 高血糖毒性 非酶性糖基化 山梨醇旁路活性 氧化应激自由基过多 高血压 肾小球血流动力学 细胞内信号 PKC MAPK AP-1 NFκB 生长因子、细胞因子 细胞外介质增加 血管通透性 蛋白尿 肾功能?