药学概论 第五章药物的研究与开发-临床前的药学研究课件.pptVIP

第五章 药物的研究与开发-临床前的药学研究;学习要求： 1.掌握临床前药学研究的内容及其在药物研发中的地位 与作用； 2.熟悉临床前药学研究相关的职业发展；;3.了解药物化学、药剂学和药物分析等学科在临床前药 学研究中的作用； 4.了解临床前药学研究的基本要求。; 药物研究与开发目的是在对药物基本性质、疗效和安全性进行全面认识和评价的基础上，将候选化合物或天然物质应用于疾病的预防或治疗。 根据药物研究开发的进程，可以将药物研究与开发分为临床前研究与临床研究两个阶段。; 前者是指药物进入临床试验之前全部研究工作的总称，而后者是指药物在临床试验中完成的研究工作。 新药临床前研究主要包括药学研究、药理毒理研究、临床研究计划制定及对研究结果进行综合评价等内容。; 药学研究包括对原料药的合成路线及工艺的研究、基本理化性质的认识、剂型的选择和依据、制剂处方组成及工艺确定、原料药及制剂的质量要求及评价要点、药物的稳定性研究以及药物包装材料的选择及依据等。;第一节 原料药物的临床前药学研究;原料药:? 指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份 。 原料药： 是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。; 原料药是药物研发的起点，优质的原料药对于剂型筛选、制剂工艺和包装材料选择等起着关键性的作用。; 新药分类; 原料药的临床前药学研究包括以下内容： 1.合成精制工艺考察 2.结构确证 3.杂质检查及限定 4.含量测定 5.稳定性考察 6.包装材料选择; 化学原料药包括新的化学实体（NCE）及仿制药，前者指未在国内外上市的新药，后者指已在国外上市但国内未上市的原料药。;一、原料药的合成工艺研究 制备原料药是药物临床前研究的第一步，它为之后的相关研究提供物质保证，一般过程分为6个阶段：;1.确定目标化合物 2.设计合成路线 3.制备目标化合物 4.结构确证 5.中试和工业化生产 6.工艺优化;目的：通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，??解 和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状 况，设计或选择合理的制备路线。;合成路线的一般选择原则有以下几点 1.路线应尽可能短且简单，总收率高，因为长而复杂的路线往往给工艺控制带来麻烦且引入杂质的概率也相应增加 2.起始原料易得、价廉、质量可靠且有供应保障;3.应使用低毒性溶媒，溶媒残留往往影响原料药的安全性 4.为便于工艺放大，应尽量避免使用苛刻的反应条件及高 难度操作 5.三废少，易回收或处理，对环境污染少; 原料药的结构确证研究创新药物，无论是人工合成品，从天然物中分离出的有效单体，半合成品，和经发酵产生的纯化学物质，都应测定其化学结构。 化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有确切的化学结构，新药评价就成为无的放矢，特别是药学评价，如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更难以进行。 ;测定化学结构一般采用的方法有： 元素分析；官能团分析；光谱分析，包括：紫外吸收光谱（UV），红外吸收光谱（IR），核磁共振谱（NMR），和质谱（MS）；; 对于新产品的中间体，还需鉴定其结构，这将有助于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证。;三、原料药的理化性质研究 药物的物理化学性质范围较广，对新药研究可以从两方面考虑。 一是它的属性部分，如药物的物理性状及有关的理化常数，可用以鉴别该化合物或检查它的纯杂程度。二是生物学性质，可能影响药物作用的有关性质，如油水分分配系数，解离度等。; 药物的化学结构决定药物的理化性质，而理化性质影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过程，是药物具有生理活性的重要因素。; 为了具有较好的生物吸收率，药物分子必须能够穿 透生物细胞膜。因此，分子是否具有良好的膜渗透性可 以用来过滤那些不合适的分子。 Rule-of-five是一个被广泛认识和接受的过滤方法。;WDI数据库中总结：Lipinski 5规则，五倍率规则 分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10 CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ） 化合物 分子;;;;1.性状 是新药特性和质量的重要表征之一。 包括药