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赖诺普利的开发价值研究 作者：李晓芳 单位：天津理工大学化学化工学院 邮编：300384 摘要：赖诺普利是一种血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，除有降压作用外，还有降低左心室重量指数（LVMI）、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及显著降低尿白蛋白排泌率等作用。近年来，随着对赖诺普利的深入研究，发现其有着更为广泛的临床应用，因此其市场销售量持续上升。本文根据赖诺普利的基本信息和市场销售情况，对其是否具有进一步市场开发价值及前景进行简要综述。 关键词：赖诺普利 临床应用 市场前景 开发价值 介绍：赖诺普利是一种可以单用或与其他药物合用治疗它药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压，也可单用或与利尿药和洋地黄合用治疗充血性心力衰竭。是依那普利拉的赖氨酸衍生物，具强力血管紧张素转换酶抑制作用其特点为在体内不经肝脏转化即可产生药理效应，作用出现迟，但维持作用时间长而平稳。lisinopril），商品名捷赐瑞（Zestril），由阿斯利康公司开发，于1998年在英国首次上市，随后在全球上市。本品为白色或类白色结晶性粉末，略有异臭，无味溶解度(mg/m1)：水97，甲醇14，乙醇＜0.1，丙酮＜0.1，乙腈＜0.1，氯仿＜0.1，二甲基甲酰胺＜0.1。几不溶于乙醚。熔点159-160℃(分解)。ACE）抑制剂，抑制ACE以减少血管紧张素I（AngI）向血管紧张素II（AngII）的转化，导致AngII浓度降低，从而使AngII的升压作用及醛固酮分泌作用下降。 既往研究显示，本品除有降压作用外，还有降低左心室重量指数（LVMI）、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及显著降低尿白蛋白排泌率等作用[1]。药理毒理研究实验证明，赖诺普利为一口服的长效血管紧张素转换酶抑制剂, 不需生物转化即可产生药理作用, 用于治疗原发性高血压病时因其持久的抗高血压效应, 使其能在整个日间及夜间维持平稳降压，从而降低了血压波动对靶器官的损害[2]。并且，本品副作用小，长毒实验未发现其有致癌作用。研究还发现，赖诺普利对高血压男性不育症患者、高血压患儿以及偏头痛的治疗方面有良好的效果。因此可以得出，本品安全性好，适用症广泛，不良反应较少，临床开发应用前景广阔。 江西迪瑞合成化工有限公司科研人员自2003 年开始,与上海医药工业研究院合作,采用微控酰化、低压氢化以及外循环脱水等关键技术创新研制和开发了赖诺普利生产新工艺,利用三氟乙酸, L - 赖氨酸盐酸盐,氢氧化锂,三光气,二氯甲烷,正己烷, L - 脯氨酸,氨水等原料合成赖诺普利二水物。并在最近几年内完成了该产品的小试研究、中试试产以及放大生产。 Blacklock．T．Jetal．[见J．Org．Chem．1988 Vol．53(4)836-844]和Wu．W．T．etal．[见Journal of Pharmaceutical Sciences 1985,74(3) 352-354]所公开，a-苯丁酮酸乙酯与带有各种保护基团的赖氨酰脯氨酸（二肽）在分子筛3A作用下生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯炭催化氢化或氰基硼氢钠还原，生成带保护基的N2- (l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸化古物。该化合物经水解得N2-[（g）-l-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰-L-脯氨酸二水物（赖诺普利）。 欧洲专利说明书，EP0336368所公开，苯丙醛与带保护基的赖氨酸在氰化钾存在下，反应得带保护基的N2- (l-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸。再经光气作用，与L-脯氨酸缩合，再经水解后得赖诺普利。 在上述第一条方法中，整条合成线路具有5 步反应,各步反应条件都较温和,所用的原辅材料都是常规的医药化工原料,整条工艺设备采用了目前国内最先进的单元反应装置；第二条方法中，二肽合成及反应中氨基酸的多个活性基团需引入保护基和脱去保护基，还需一些特殊试剂；在第三条方法中需采用毒性高的氰化钾及光气，给生产带来不变。所以我们选择第一条方法设计此次合成工艺。 本品质量标准已载入药典，改进空间不大。 另据《全球畅销药研究报告》报道，赖诺普利2006年全球销量1000亿吨左右，并且以每年15%的速度增长。我国国内已有多家制药企业生产该药，例如，上海信谊万象药业股份有限公司，江苏天士力帝益药业有限公司，江苏黄河药业股份有限公司等。但生产胶囊剂的厂家远少于生产片剂的厂家，因而赖诺普利胶囊剂生产仍具有一定的市场空间。由于本品已过专利保护期，因此近期内开发研究此药物的市场潜力巨大，且有一定的可操作性和较高的成功性。 结论： 综上所述，赖诺普利作为一种治疗原发性高血压病和其他一些疾病的有效的、安全的且已具备一定需求人群和认可度的药物，其开发前景十分广阔，具有巨大的市场开发价值，宜尽早进行合理利用及有效研究