替卡格雷关键中间体的合成.pdfVIP

·212· Journalof 中国医药工业杂志Chinese Pharmaceuticals2014，45(3) 替卡格雷关键中间体的合成 马志龙，周峰，吴夏冰，孙媛媛，李建其木 (中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心，上海药物合成工艺过程工程技术研究中心，上海200437) 9-苄基-4,4一二甲基一3,5，8-三氧杂．9．氮杂三环[5．2．1．02’6]十烷，总收率为33％(以D．核糖计)。 关键词：替卡格雷；中间体；抗血栓；合成 中图分类号：0626 文献标志码：A 文章编号：1001．8255(2014)03．0212．03 ofthe Intermediateof SynthesisKey Ticagrelor MA Zhilong，ZHOUFeng，WUXiabing，SUNYuanyuan，LIJianqi4 ResearchCenter Process，NovelCenter (ShanghaiEngineering ofPharmaceuticalTechnology ofPharmaceuticalChemistry Shanghailnstitute key intermediateof fromD—ribose ticagrelor,wassynthesized via reaction， condensationand withalloverallof on 33％(basedD-ribose)． intramolecular[3+2]cycloaddition yield KeyWords：ticagrelor；intermediate；antithrombus；synthesis (1R，2S，6S，7回一9．苄基一4，4．二甲基．3，5，8．三氧需柱色谱分离纯化，总收率小于10％[21。其中由 杂一9．氮杂三环[5．2．1．02’6]十烷(1)是合成抗血栓4制备5时使用2一丁酮为溶剂，易发生保护基交换 的副反应，而且由于碘化钠在体系中的溶解度差， 药替卡格雷(ticagrelor)的关键中间体¨21。文献 以D．核糖(2)为原料，依次经缩酮化、酯化、碘反应在固液两相中进行，反应时间较长。 代、Vasella反应、缩合及分子内[3+2]环合等反应针对以上不足，本研究对1的合成进行工艺改 制得1，总收率为3l％”’40，该路线在制备1．D一甲进(见图I)，具体体现在：①制备5时用DMF／甲 苯混合溶剂，碘化钠溶解度增加，反应在均相体系 基一2，3．口异亚丙基．5一脱氧．5一碘D．呋喃核糖(5) 时使用有毒的三苯膦，后处理需柱色谱分离纯化； 中进行，回流时间由24h缩短至2h，碘化钠用量 由5制备1时采用“一锅法”，产品纯度低，需柱 由3．0当量减少至1．2当量。反应后处理采用水洗、 色谱分离纯化。文献将2的1，2，3．位羟基保护后先 分液即可获得高纯度的产物。②制备(4R，5R)一2,2． 与对甲苯磺酰氯反应制得1一D．甲基．2，3．D一异亚丙二甲基．5一乙烯基．1，3．二氧环戊．4．基甲醛(6)时， 基一5一D．对甲苯磺酰