表观遗传(0002y)讲解材料.pptxVIP

表观遗传学 概述 遗传学 表观遗传学 表观基因组学 概述 生物的复杂性： 组织分化 同卵双生 中心法则：复制→转录→翻译(DNA→RNA→蛋白) RNA水平有转录调控(可变剪接及表观遗传学) 蛋白水平有翻译调控 DNA水平有变异位点 表观遗传学 1942年由Waddington提出 中心法则从基因组向转录组传递遗传信息的调控方法 基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型 主要特点 可遗传性 细胞分裂 跨代遗传 可逆性 动态的可塑性 受环境影响 DNA序列不变性 不依赖于DNA序列的遗传现象 研究内容 基因选择性转录表达的调控 基因转录后的调控 表观遗传修饰能从多个水平调控基因表达： DNA甲基化 组蛋白共价修饰 非编码性RNA 染色质重塑 化学修饰 甲基化/乙酰化 甲基化和乙酰化发生在不同的区域(不同细胞类型有不同的转录组从而表现不同的细胞功能)： （1）转录因子 （2）核心组蛋白 （3）启动子(基因序列中用于转录因子结合的区域) 化学修饰受外界因素影响 DNA甲基化 DNA甲基化包括： 改变基因组的总体甲基化水平 改变某些基因启动子区域的甲基化程度 DNA甲基化过程: S-腺苷甲硫氨酸(甲基供体) DNA甲基转移酶(DNMTs) C-5胞嘧啶----5-甲基胞嘧啶 DNA甲基化部位： 大部分发生在CpG岛(基因组中CpG序列高频出现的区域) 组蛋白共价修饰 染色质由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA构成 组蛋白是染色质的基本结构蛋白(构成核小体) 组蛋白N末端可以发生多种共价修饰： 甲基化 磷酸化 乙酰化 高乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关 低乙酰化与基因沉默或抑制有关 非编码RNA 功能性非编码RNA通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，如RNA干扰 按大小分：长链非编码RNA/短链非编码RNA 长链非编码RNA(lncRNA)在基因簇甚至整个染色体水平发挥顺式调节作用；在DNA复制叉处生成转录本，IncRNA与转录本结合并招募美复合体诱导该位点发生表观遗传学修饰 短链非编码RNA(miRNA)在基因组水平对基因表达进行调控，介导mRNA的降解(沉默)、诱导染色质发生结构改变。有活性的miRNA位于染色体着丝粒附近，通过抑制转座子的转座保护基因组稳定性，是由初级转录物经过一系列核酸剪切酶加工产生，随后组装进RNA诱导的沉默复合体(RISC)，通过减基互补配对方式识别靶mRNA，并根据互补程度不同指导沉默复合体降解靶mRNA或阻遏靶mRNA翻译。 表观遗传学机制 DNA修饰和组蛋白修饰都是基因活性调节的中间参与者，功能性非编码RNA直接诱导单个基因甚至整条染色体的活性改变(如X染色体失活现象) 另一种说法是：表观遗传学是RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂过程 染色质重组 E：常染色质：基因表达活跃区域，结构疏松 H：异染色质：基因表达沉默区域，结构致密 染色质重组是指染色质位置和结构的变化，包括紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动，造成染色质解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用元件与之结合提供了可能 通过在基因启动子区域 形成稳定的不可接近的染色质结构来抑制基因转录 形成转录因子容易接近的染色质结构来激活转录 染色质重塑复合物起调控作用 染色质重塑 重组过程由两类结构介导： ATP依赖型的核小体重组复合体：通过水解作用改变核小体构型； 组蛋白共价修饰复合体：催化核心组蛋白N-末端尾部的共价修饰，这种修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白提供了DNA结合位点 表观遗传学现象 配子细胞表观修饰发生重编程： 全基因组去甲基化整条失活 重新形成性别特异性甲基化位点 某基因选择性父本或母本表达失活 X染色体失活现象：Lyon假说 1961年提出，哺乳动物中都存在X染色体失活现象。胚胎早期失活；且失活是永久性的 表观遗传学现象 生殖细胞的表观遗传修饰：基因组印记 两个亲本等位基因的差异性甲基化导致遗传自双亲的等位基因间表达行为存在差异：一个沉默；另一个保持单等位基因活性 印记中心：成簇排列并且富含CpG岛的基因表达调控元件，在父源和母源染色体上，存在甲基化差异，又称差异甲基化区域，从而调控邻近基因的表达 印记基因：呈簇排列；可逆转；表达抑制 表观遗传学现象 细胞基因表达的重编程：组织分化 相同的基因组-不同的表观基因组-不同细胞功能形态 表观基因组：维持组织细胞特异性基因表达模式的相关信息存在于基因组的表观遗传修饰状态中 表观遗传学意义 调控基因表达 维持基因组和染色质结构的稳定性 维持正常的基因表达剂量 具有表型可变性