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抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤的运用-08上海_精品
* * * * * * 抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤中的临床应用 北京肿瘤医院 朱军 2008-8-28 2008 CSCO 上海 血管发生观念的提出 上个世纪二十年代William Henry 1971年 Judah Folkman 肿瘤生长依赖于血管生成1 1989年Napoleone Ferrara及同事2 鉴别VEGF基因 证实VEGF在血管生成中的关键性作用 促进已有正常血管的存活和血管通透性 刺激新生血管生长 1.Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6 2. Leung DW, et al. Science 1989;246:1306–9 图自Folkman (1971) :肿瘤血管生成因子(TAF)3 * 血管生成天平失衡 Pro- angiogenic VEGFs FGFs PDGFb EGF Anti-angiogenic endostatin angiostatin thrombospondin * 肿瘤血管生成与淋巴瘤体外及动物试验 HL;DLBCL;MCL;病毒相关淋巴瘤等研究 发现均高分泌VEGF,高表达VEGF-R1和VEGF-R2受体 加入VEGF可促进肿瘤细胞增殖 抗VEGF-R1和VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖 抗CD20单抗联合VEGFR抗体治疗NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明显优于抗CD20单抗单药治疗 Zhao等证实免疫母细胞T细胞淋巴瘤存在VEGF高表达 64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血VEGF水平与治疗反应和总生存率有关。治疗CR患者血VEGF明显下降,治疗最初3周内血VEGF下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。 Kini AR Cancer Treat Res 2004;121:221—238 Wang ES et al Blood 2004; 104:2893—2902 * 体内试验 测定145名NHL患者血Endostatin水平 较健康对照组人群显著升高(P0.05) 血Endostatin水平 与分期有差异 (P 0.0001) 血Endostatin水平与血VEGF水平正相关(P 0.017) 血Endostatin水平与预后负相关 Petri Bono et al CANCER June 1, 2003;97:2767-2775 * 抗肿瘤血管生成药物的特点及作用环节 阻止肿瘤细胞分泌肿瘤血管生成因子 阻断肿瘤血管生成因子的效应 抗肿瘤血管生成因子 抗肿瘤血管生成因子受体的抗体 抗血管内皮细胞增殖及迁徙 肿瘤血管内皮细胞遗传性状较稳定,耐药机会少 肿瘤血管内皮细胞增殖较正常血管内皮细胞快且不成熟 干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用,阻止血管形成 抑制血管平滑肌细胞的生长 * VEGF在DLBCL中的作用 VEGF 促进肿瘤血管生成1 VEGF 在淋巴瘤细胞高表达2 淋巴瘤患者表达VEGF-A3 血VEGF水平4对生存期有预测价值 New Engl J Med 1971; 285:1182–1186 2. Hematol Oncol; ePub May 2008 3. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134:381–387 4. Blood 2000; 96:3712–3718 * * 恩度下调了MMP-2、MMP-9 Na lu,et al. Experimental Biology and Medicine,2008,0,0801 Hubing Shi,et al.Blood, 2007,110:2899-2906. 核仁素是恩度的结合蛋白 * 肿瘤发生时血管形成程序已被启动,抑制肿瘤新生血管,而对正常血管细胞影响小,具有一定特异性 肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的部位 内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性 具有一定的广谱性 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞 在抑制消除后肿瘤还可能复发 影响和抑制正常血管内皮细胞增殖 抗肿瘤血管生成药物可能优势与局限 * 为什么联合化疗 两类细胞群的数量 肿瘤细胞 肿瘤血管内皮细胞 抗肿瘤血管生成疗法和传统化学疗法是两个相互依存又相互独立治疗方法。 如果二者结合使用理论上将提高疗效 化疗仍然是基础 * 抗肿瘤血管生成药物与化疗联合作用 使肿瘤血管消退,血流减少、微血管密度降低,缩小肿瘤 通过血管正常化 增强和维持血管正常口径及通透性 降低间质内液压 改善氧合作用 改善药物递送能力 抑制肿瘤新生血管再生成 停止抗VEGF治疗后血管可能再生 2008ASCO Inai T, et al. Am J Pathol 2004
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