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子宫内膜增生与癌前病变 崔 恒 北京大学人民医院 妇科肿瘤中心 子宫内膜增生的定义 主要指子宫内膜腺体的增生。与正常子宫内膜相比，其特征为腺体形状、大小不规则，腺体/间质比例升高。 由无对抗的雌激素刺激所引起。 伴有细胞学非典型性的内膜增生常可发展为子宫内膜癌。 子宫内膜增生的分类（WHO） 1975年分类 腺囊性增生 腺瘤性增生 非典型增生 1994年分类 单纯性增生 复杂性增生 非典型增生 新旧分类的具体描述比较（1） 旧分类病理学描述 腺囊性增生 腺体数目增多，腺腔囊性扩大，大小不一，间质常出现水肿、坏死，伴少量出血和白细胞浸润。 新分类病理学描述 单纯性增生 间质与腺体同时增生而不出现腺体拥挤，腺体大小不一，轮廓较规则平滑，不具细胞的异型性。 ? 新旧分类的具体描述比较（2） 腺瘤性增生 腺体高度增生，腺体数目明显增多，形成背靠背现象，间质明显减少，细胞核大深染，出现核分裂。 复杂性增生 腺体拥挤，可以“背靠背”,间质明显减少。腺体轮廓不规则，以不具细胞异型性。 新旧分类的具体描述比较（3） 不典型增生 腺瘤样增生程度更严重，腺上皮出现异型性改变 不典型增生 腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。 新分类与进展为恶性的危险程度具有非常好的相关性 不伴有非典型增生的单纯增生极少进展为子宫内膜癌 复杂性增生伴非典型增生容易进展为癌 核异形性的存在是最值得注意的特征 非典型增生进展为癌比无非典型增生高10倍（23% 和1.6%） 新分类存在的问题 缺乏大宗病例、不同类型子宫内膜增生长期、不间断追踪的研究 不同病理学家之间诊断标准有差异，观察者间变异大 区分单纯性和复杂性增生、复杂性非典型增生和高分化癌仍存在困难 5位工作在同一单位的病理学家观察者间的一致性仅为70%。单纯性非典型增生的一致率最低（47%）。原因是不同病理医师采用不同的原则判断非典型增生的诊断。 Kendall BS, et al: ( Am J Surg Pathol 1998; 22:1012).  子宫内膜增生和癌的病因学 长期持续无孕激素对抗的雌激素刺激。部分具有时间和剂量依赖性。 内源性雌激素： 1）长期无排卵，卵巢持续分泌雌激素，并将雄激素转化为雌激素。如多囊卵巢综合征、绝经前功血。 2）分泌雌激素的卵巢肿瘤，如颗粒细胞瘤 外源性雌激素： 每用一年雌激素子宫内膜癌的相对危险性增加17%；未切除子宫并接受无孕激素对抗雌激素治疗的妇女子宫内膜增生和癌均增加10倍。 The postmenopausal estrogen/progestin interventions(PEPI) 口服0.625 mg结合雌激素3年，62%出现子宫内膜增生；在第1、2、3年发生率分别为21%、24%和17%；1/3为伴或不伴非典型增生的复杂性增生；安慰剂对照组仅2%。 低剂量雌激素发生内膜病变的危险性小，且发生时间推迟。 Genant等：口服0.3 mg/日2年，与对照组相比未见子宫内膜增生增加，均为1.7%；而高剂量（0.625 mg和1.25 mg发生率增加达28%和53%。（ Arch Intern Med 1997; 157:2609） 但即使低剂量如长期应用仍不安全。 Cushing等：0.3 mg口服8年，内膜癌危险性增加9倍，但内膜增生的危险性未做（ Obstet Gynecol 1998; 91:35） 周期性给雌激素并不减少子宫内膜增生的危险性。 Schiff等：25例妇女随机接受持续或周期雌激素治疗，随后进行系列活检，子宫内膜增生发生率二组均为50%，危险性在停药5年以上仍持续存在（ Fertil Steril 1982; 37:79） 孕激素治疗预防 孕激素可使ERT妇女发生子宫内膜增生和癌的几率大大下降。 PEPI：联合应用雌、孕激素使单纯性增生（0.8%:27.7%）、复杂性增生（0.8%: 23.7%）及非典型增生（0:11.8%）显著减少。 低剂量孕激素每月至少要用12天才有效。 短期孕激素治疗无保护作用。 发病机理 雌激素是突变诱导剂。 雌激素可诱导分裂，从而刺激细胞分裂和器官生长。这一效应似通过刺激cyclin D转录基因、原癌基因、生长因子和生长因子受体起作用。 雌激素可能影响多种基因表达，导致子宫内膜增生发展中的细胞信号改变。 某些基因突变可能不是由雌激素引起。如P53在子宫内膜增生中不存在，但在20%的内膜癌中可见，浆液性内膜肿瘤则高达90%。 子宫内膜癌具有雌激素依赖性的占89%；20%含k-ras基因；20-30%有微卫星不稳定性；83%PETN基因突变。 子宫内膜浆液