章 途径与方法 课件.ppt

第2 章 新药开发的途径与方法;2;§ 2.1 先导化合物的发现;二、从天然化合物的活性成分中获得;三、以现有突破性药物作先导;四、以体内内源型活性物质作为先导化合物 ;五、从药物代谢物中寻找 ;七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用） ;八、组合化学和高通量筛选;十、其它;一、烷基链或环的改造;二、生物电子等排原理;四、软药;五、硬药;六、孪药 （协同性前药）;例2．（作用类型相近的药物拼合） ;例3．（作用类型不同的药物拼合） ;七、定量结构-活性关系（QSAR）;§ 2.3 生物电子等排原理(mee-too Drug）;;;2. 二价生物电子等排体修饰;3. 三价生物电子等排体修饰;;氯氮平是广谱的抗精神病药，尤其适用于难治疗的精神分裂症。但有严重的副作用,长期使用会有成瘾性。将氯氮平的稠合苯环用噻吩环替代，得到奥氮平。 奥氮平对精神病有广泛的疗效，副作用明显小于氯氮平，适用于各种精神分裂症。 ;药物开发中的生物电子等排体;1. 基团反转等排体修饰;2. pKa值相近的生物电子等排体修饰;3. 环与非环生物电子等排体修饰;§ 2.3 前药原理; （a）提高药物的选择性（靶向性） （b）增加药物稳定性 （c）延长药物作用时间 （d）改善药物的吸收，提高生物利用度 （e）减小毒副作用 （f）改善药物的溶解性以及掩饰不适臭味等。 以上这些缺点和不足不能被常规的药学方法或改变给药途径所克服。此时前药的设计成为一种较可靠的选择。 ;前药;五、载体前药; 甘油酯前药 口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥通常经甘油二酯酯化成棕榈酸甘油酯前药，以便于靶向传输。以播散的淋巴白血病小鼠为模型进行实验发现，口服前药小鼠的存活时间延长。 药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26 % ，而母药仅为3.4 %。 ;;酰胺类载体前药;胺和季铵类载体前药;前列腺素E2的化学性质不稳定，将其C-9的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素E2。 ;六、生物前体前药;八、双前药（前-前药）