肿瘤常规化疗药物个体化治疗郭栋 课件.ppt

对于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28携带者有三种建议: 用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降； 减少伊立替康剂量，密切观察疗效； 转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂联合化疗方案。 用药建议 顺铂、奥沙利铂药物疗效预测 药物介绍 铂类化疗药物包含： 奥沙利铂(oxaliplatin), 顺铂(Cisplatin),卡铂(Carboplatin) 等 药理作用：直接作用于DNA，细胞周期非特异性 适应症：化疗谱较广，奥沙利铂用于经氟脲嘧啶治疗失败 后的结直肠癌转移的患者；可单独或联合氟尿嘧啶使用。 不良反应：造血系统毒性、消化道毒性、神经毒性等。 GSTP1 Ile105Val与化疗病人存活率有关 乳腺癌化疗患者的5年生存率与Ile105Val的关系 J Natl Cancer Inst 2002 Jun; 94 (12): 936-42 Val/Val Ile/Val Ile/Ile 结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系 Cancer Res 2000 Oct; 60 (20): 5621-4 GSTP1 Ile105Val与化疗病人存活率有关 Val/Val Ile/Val Ile/Ile Favourable genotypes: XPD-751(Lys/Lys) ERCC1-118 (C/C) GSTP1-105 (Val/Val) TS-30UTR (+6BP/+6BP) GSTP1 105 Val突变等位基因携带者,5FU/奥沙利铂化疗疗效更好 British Journal of Cancer (2004) 91, 344 – 354 GSTP1突变检测临床意义小结 人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的II相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。 GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23%为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。 经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者的相同时间生存率约为75%； Val105Val杂合子患者晚期结肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体要注意定期复查。 TPMT和COMT突变是铂类药物耳毒性的危险因子 可能的机制是影响甲硫氨酸循环，从而改变细胞内SAM浓度所致 Nature Genetic 2009,41(12):1345-1350 ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子 N Engl J Med 2006,355;10 高表达ERCC1的疗效差，原理可能是ERCC1能使铂类作用产生的DNA络合物的清除增加 根据ERCC1表达和RRM1表达选择化疗方案 ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系 ERCC1 118 CT突变者肿瘤组织高表达ERCC1，所以奥沙利铂化疗效果差 ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系 Clin Cancer Res 2005;11(17) 与上述相反：ERCC1基因118号外显子(AAC)到(AAT)的突变携带者，用奥沙利铂/5-FU治疗转移性结直肠癌的疗效更好。可能与降低ERCC1表达量或功能有关 所以：ERCC1表达是铂类化疗疗效预测因子，而118CT突变尚不可作为预测因子 因上述不一致情况，ERCC1表达水平是铂类化疗疗效的独立预测因子。但是，用ERCC1基因突变来指导用药证据尚不足，需要进一步大规模临床试验验证 吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测 吉西他滨 Gemcitabine, Gemzer 药理作用：属细胞周期特异性抗肿瘤药，主要杀伤处于S期(DNA合成)的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程 适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤 吉西他滨可被肝脏胞苷脱氨酶(CDA)代谢为无活性代谢产物 药物简介 ENT1 CNT3 平衡核苷酸转运体 (ENT1, equilibrative nucleoside transporters) 浓度巷转运蛋白 (CNT3, concentrative nucleoside transporters) 胞苷脱氨酶（CDA, Cytidine deaminase) 脱氧胞苷酸激酶 (DCK, Deoxycytidine kinase) 脱氧胞苷酸一磷酸脱氨基酶DCTD , deoxycytidine monophosphate dea