第9章 发育毒性和致畸作用4.24.pptVIP

一、动物发育毒性试验 优点：容易控制接触条件，控制接触动物的数量、年龄、状态以及选择检测效应指标（终点）。 缺点：动物实验结果外推到人具有不确定性。 对大多数化学物质来说，三段生殖毒性试验设计通常是最适当的，关键因素是各个生殖阶段之间不得有间隔，即在三个有关联的阶段接触受试物的时期至少有一天的重叠，并能直接或间接地评价生殖过程的所有阶段。 一、动物发育毒性试验 生殖发育过程可分为6个阶段 A. 从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精。 B. 从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。 C. 从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胚体发育、主要器官形成。 一、动物发育毒性试验 D. 从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胚体的发育与生长、器官的发育与生长。 E. 从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与生长。 F. 从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应、达到完全的性功能。 生殖发育过程可分为6个阶段 一、动物发育毒性试验 三段生殖毒性试验 I段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） II段：胚体-胎体毒性试验 (致畸试验) III段：出生前后发育毒性试验 (围生期毒性试验) 3. 发育毒性的物种差异 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异。这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘类型、胚胎发育的速度和方式的差异引起的。 化学致畸物往往有各自的物种和品系，易感性主要取决于机体的基因型。 化学物生物转化为活性中间代谢产物或终产物的速度和途径与遗传有关，而畸形仅发生在能形成活性代谢产物的物种。 例如：反应停 4000 mg/kg 大鼠、小鼠无致畸作用；0.5~1 mg/kg 人类 极强致畸作用。 致畸的物种差异： 任何环境有害因素的损害效应都存在物种品系及个体差异，在致畸作用中较突出。例如，杀虫剂西维因对豚鼠具有致畸作用，对家免和仓鼠并不致畸。农药敌枯双对大鼠致畸作用明显，但未得到人群调查的证实资料。 3. 发育毒性的物种差异 目前致畸试验要求用两种以上动物，一般用一种啮齿类和一种非啮齿类，首选大鼠和家兔。 母体毒性：化学毒物对受孕母体产生的损伤效应。表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。 母体毒性可直接或间接影响发育过程，导致发育毒性。影响发育的母体因素包括遗传、疾病、营养、应激等，也可通过胎盘毒性影响发育。 三、母体毒性与发育毒性 1. 母体因素对发育毒性的影响 遗传学：孕母的遗传结构是胚胎发育的一个决定因素。如唇腭裂的发病率白种人明显高于黑种人，主要原因在于母体，而非胚胎本身的基因结构。 疾病：母体受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，将会对胚胎产生影响。如怀孕前三个月，母体高热、病毒感染等均可能导致胎儿中枢神经系统畸形。 1. 母体因素对发育毒性的影响 营养：母体蛋白质、热量、维生素、微量元素及酶的辅助因子缺乏将对胚胎产生影响。 应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学应激反应而产生发育毒性。 对胎盘的毒性：胎盘是母体和胚胎进行物质交换的结构，为胚胎提供营养、气体交换、废物排出。胎盘可产生维持妊娠的关键激素，而且能代谢和储存外源化学物。外源化学物既可透过胎盘进入胎儿体内，同时胎盘也可能是其作用靶点，或作为其储存库。 1. 母体因素对发育毒性的影响 非共效应 致畸物 具有致畸作用，但无母体毒性出现，如反应停 共效应 致畸物 母体毒性 均无毒性 出现致畸作用的同时也表现母体毒性 仅具有母体毒性，但不具有致畸 作用 在一定剂量下，既无母体毒性， 也不表现胚胎毒性 母体 毒性 与发育毒 性的 关系 2. 母体毒性与发育毒性的关系 父源性出生缺陷（paternal birth defect） 影响因素：遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素（职业和环境因素，化疗和放疗，其它药物，饮酒和吸烟等不良嗜好），这些因素通过父亲对发育个体产生不良影响，叫父源性发育毒性（paternal-mediated developmental toxicity）; 父源性暴露引起子代发育异常包括：流产、死胎、低出生体重、畸形、功能障碍等，甚至与儿童期肿瘤相关。 父源性发育毒性的主要表现：自然流产或出生缺陷、儿童肿瘤、男女出生比例失调 四、父源性发育毒性 （1）自然流产和出生缺陷、心血管畸形 （2）儿童肿瘤 烃类物质的父源性暴露，可能与儿童肿瘤发生有关。目前出现最多的是白血病和脑肿瘤。 （3）男女出生比例失调 父亲暴露于TCDD（四氯二苯并-p-二恶英），导致后代“出生性别比（SSR）”明显下降。 经流行病学调查证实的能引