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衛生化学講座 卒業実験報告書（2008 年度） 学籍番号 PC2005-007 氏 名 岩舘怜子 所属講座 衛生化学講座 研究テーマ 時計遺伝子が制御する脂質代謝 研究概要 地球上の生命は、地球の公転や自転などにより周期的に変動する外部環境に適応するため、体内 に生物時計を有している。外部環境の周期に応じて様々な周期の時計が存在するが、中でも睡眠覚 醒リズムや血圧、心拍数の日内変動などに関わる概日リズムについて、現在盛んに研究が行われて いる。そのような研究の結果、生物時計を形成する時計遺伝子は細胞の分化や脂質代謝も調節して いることが明らかになってきた。悪性新生物や生活習慣病で亡くなる人の増加は、24 時間昼夜の別 なく活動するようになった人々の生活と関係している可能性がある。生活習慣病患者とその治療に 伴う医療費の増加は、現在の日本が直面している大きな問題の一つであること、生活習慣病の一つ である脂質異常症は脂質代謝制御の破綻により生じることから、時計遺伝子が制御する脂質代謝に ついて、今回の卒業論文で報告する。 時計遺伝子がコードするタンパク質は、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する。そし て時計遺伝子が互いに発現制御することで、遺伝子群全体として約 24 時間の発現周期を形成して いる。時計遺伝子には分子時計の核を形成する Bmal1、clock、per 、cry や、これらのリズムを受 けて発現調節されるrev-erbαなどが知られており、このうちBMAL1/CLOCK 複合体は促進性の転 写因子として、REV-ERBαは抑制性の転写因子として脂質代謝や脂肪細胞分化にも関与している。 脂肪酸(FAA) とコレステロール(Chol)の合成酵素の多くは転写因子 SREBP によって発現制御さ れている。サブタイプ SREBP-1a は FAA および Chol の両合成系に関与するが、この転写因子が BMAL1/CLOCK により発現調節されることが明らかになった。また、FAA を細胞内で利用するた めリポタンパク質から取り込む機構に、REV-ERBαが関与することも明らかになった。リポタンパ ク質から FAA を遊離させる酵素はリポタンパク質リパーゼ(LPL)であり、LPL はアポリポタンパ ク質 C-Ⅲ(apoC-III)により活性が抑制される。REV-ERBα欠損マウスは apoC-III の増加とそれに 伴う TG の増加が観察されるが、これを説明するものとして REV-ERBαによる apoC-III の転写抑 制が示された。また、脂肪細胞の分化を制御する転写因子として PPARγや C/EBP が知られている が、このうち PPARγはREV-ERBαの発現も活性化することが近年明らかになった。REV-ERBαの 発現が脂肪細胞の分化に伴い増加することは約 15 年も前に知られていたが、REV-ERBαが PPARγ によって発現調節されることから、PPARγによる脂肪細胞分化誘導は REV-ERBαの発現調節を介 して行われている可能性がある。しかし、REV-ERBαの下流でどのような調節機構が働いているの かは、現在のところ明らかでない。 このように時計遺伝子と脂質代謝の関連は徐々に明らかにされてきているが、それらは細胞レベル の話であり、個体レベルにどの程度反映されるかは不明である。また、脂質代謝と時計遺伝子の関 与の全体像も今は明らかにされていない。しかし部分的ではあるものの時計遺伝子と脂質代謝が関 係することは明らかであることから、今後研究が進み、時計遺伝子が調節する分子機構が明らかに されるとともに、リズム異常と生活習慣病の関連が広く一般に周知され、生活習慣病予防の一手段 として活かされることを期待する。 - 41 - 卒業実験報告書（2008 年度） 学籍番号 PC2005-068 氏 名 黒川 愛 所属講座 衛生化学講座 研究テーマ 胆汁酸の新しい生理作用 研究概要 「胆汁酸は胆汁の主な構成物質であり脂肪の消化吸収を助長する物質である」事は誰もが中 学生の理科の授業で学習する。しかし、最近の