药物代谢研究的意义以及与应用.ppt

药物代谢研究的意义与应用;;; 1 药物代谢的基本过程与作用;;;;; 2.2 研究药物相互作用的机制 药物在体内相互作用包括药效学相互作用及药动学 相互作用。大多数情况下, 选择联合用药是为了利用其 药效学的协同作用或减少副作用, 但却往往伴有吸收、 分布、代谢、清除环节药动学的相互作用。这其中, 代 谢酶的诱导和抑制对药物作用的影响最为显著, 约占到 药动学相互作用的 40 % 。 ;;; 需要指出的是酶诱导剂不仅可促进其他药物代谢,同时也可加速自身的代谢,因此连续应用这类酶诱导剂药物时,可导致其临床疗效逐渐降低,这也是药物产生耐受性的原因之一。如苯巴比妥就是一个自身诱导剂, 作为安眠药使用时,开始几天疗效好,但连续使用后,由于其诱导了体内代谢酶的活性,使以后服用的药物代谢速度明显加快,因而疗效逐渐降低甚至无效。对于此类药物的应用应从小剂量开始,并随着其半衰期缩短逐渐增加剂量。同理,若代谢诱导作用消失后,药物剂量也应随之减少。 ; 2.2.2 酶抑制　 代谢酶抑制引起的药物相互作用最为重要,它可导致血药浓度增加、药效及相应的毒副反应增加。如氟西汀与CYP2D6结合抑制其对另一抗抑郁药地昔帕明的代谢, 同服地昔帕明和氟西汀后,地昔帕明的峰浓度提高了4倍,停用氟西汀后其活性代谢产物去甲氟西汀使地昔帕明的血药浓度在3周内保持明显升高。;;　　 药物对CYP酶的抑制包括: ①竞争性抑制(mutual competitive inhibition): 通常发生在2种药物都是同一个 酶的底物时; ②作用机制基础上的抑制 (mecha-nism- based inhibition):也叫自杀性抑制,如红霉素等大环内酯 类抗生素在肝脏经CYP3A4代谢, 脱去氨基糖分子中叔 胺基的N-甲基,代谢物与酶分子中血红蛋白亚铁形成亚 硝基复合物,从而使酶失活; ③非选择性抑制 ( nonselective inhibition):指药物对多个CYP亚族酶都有 抑制作用。; 如西米替丁咪唑环上的N与CYP亚铁血红素部分配体 非选择性结合,引起酶活性障碍。由于每个CYP都有这 个配位,因此西米替丁对所有的CYP都有影响,但主要是 影响CYP3A4, 其次是 CYP2D6; 另外酮康唑、咪康唑、 伊 曲康唑、克霉唑中的杂环氮原子与CYP 血红蛋白中 的铁原子结合, 从而非选择性抑制酶活性。 ;; 如扑热息痛是非那西丁的O-脱乙基代谢物,但扑热息痛较非那西丁作用更强,且不导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。扑热息痛在体内主要发生葡萄糖醛酸化反应,在临床规定的用量范围内是很安全的。药物代谢可改变药物的某些药理活性,非镇静类抗组胺药特非那定阻碍心脏钾离子通道有时可导致严重的心律不齐,而其活性代谢产物非索非那定无此缺点,在临床应用中更安全,目前已替代母药作为抗组胺H1受体药物使用。 ; 药物代谢过程是药物在体内产生药效及毒性的主要过程,为更好地设计新药,保证临床用药的安全性及有效性,降低药物研究过程中的高淘汰率,需要加强药物代谢酶与代谢过程的基础研究。在药物设计上,对酶分子结构的深入研究将指导新药的开发过程。加强对药物代谢酶的基础研究,以便获得更好的药物高通量代谢研究模型。; 2.4 研究药物代谢的立体选择性 目前上市的药物当中大约56%为手性药物,但88 % 以上以消旋体形式给药,仅有一小部分已经开发出单一 的光学异构体。药物代谢的立体选择性包括立体选择 性首过消除、代谢底物及代谢产物的立体选择性等。 有些药物在胃肠道内被吸收经肝门静脉进入肝脏后,首 先要在肝脏内被代谢一部分,然后再进入血液循环,这一 过程称为肝脏的首关消除作用。存在手性中心的药物, 在发生首关消除反应时有许多呈现出立体选择性。 ; 如β-受体拮抗剂普萘洛尔,R-异构体较易发生首过 代谢,而药理活性较强的S-异构体则较少发生,与之相反 的是维拉帕米,活性强的对映体消除较多。类似的还有 奥卡西平,首过代谢中S-对映异构体的酮基优先还原。 充分了解手性药物首关消除的特殊性对于临床给 剂量的确定很有指导意义,提示不能象对待一般药物那 样,考虑到药物存在首过效应就一定需要增大首次剂量, 因为这样可能会导致活性高的旋光异构体浓度过高而 产生毒副作用。 ;;;　　研究手性药物代谢的立体选择性对深入理解药物 作用的机制,引导手性药物的开发,合理选用药物,尤其是 联合用药,最终达到安全有效的治疗等都有重要意义。 　　目前药物代谢研究主要有体内和体外2种方法。体 外模型主要包括肝微粒体、分离肝细胞、S9(肝脏匀浆 9000r