遗传代谢病同与癫痫.pptVIP

遗传代谢病与癫痫;人类11,000多种已知遗传病中，约1/3直接或间接累及CNS功能，至少200多种伴惊厥,其中50多种出现在婴儿。 遗传代谢病较少成为癫痫发生的原因，但常有惊厥 代谢性对症治疗少数对癫痫防治有效，多需用抗痫药 未控制的癫痫不仅影响发育，导致进一步脑损伤 发作类型与EEG无特殊性，但往往呈难治性 婴儿，儿童多，可发生在急性失代偿期，也可为主要症状之一 ;遗传代谢病癫痫的分类原则;一、遗传性能量代谢疾病与癫痫;线粒体DNA(mtDNA)是细胞中唯一的、能自我复制的、多拷贝环状双链DNA(16.6Kb)。由于高密度地编码呼吸链酶蛋白及相应的tRNA。故具有无内含子，高度保守的特点。同时由于无核蛋白保护，易产生获得性突变。与高能量消耗器官，(如脑、心、肌肉)的病变密切相关。由mtDNA本身突变导致的疾病属于母系遗传方式，如几种常见于小儿时期的线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)。但线粒体病还可在丙酮酸代谢、脂肪酸氧化等过程中，由各种生化酶的基因缺陷所致，近年证实70＋％由核基因突变 引起。 线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例，线粒体代谢包括几个环节：底物转运，底物利用，三羧循环，呼吸链，氧化磷酸化。;;表2 线粒体脑肌病遗传方式基因突变;临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例;;;;;; MERRF　mt　tRNAlys突变－累及线粒体钙离子调控，mt谷氨酸代谢失调，有EEG光敏巨大电位 MELAS mt tRNAleu突变－急性类卒中发作时惊厥多可有部分癫痫持续状态（起源于受累皮层区）;癫痫部分持续状态（Epilesia partialis Continua）;2）肌酸（creatine)代谢病的三种主要缺陷 X连锁肌酸转运缺陷，累及肌酸进入脑内 胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺陷，累及肌酸合成，难治癫痫 精氨酸－甘氨酸脒基移换酶缺陷 [GAMT缺陷症]－常隐出生一月内发育迟，肌无力，特殊运动，伴多种类型难治癫痫。EEG异常。年长儿有孤独症样行为，MRI苍白球异常信号。H-MRS脑肌酸、磷酸肌酸峰消失，淋巴、成纤、羊水细胞GAMT活性↓，体液中胍基乙酸↑。口服补充肌酸（350mg－2g/kg/天） ;　 3）葡萄糖转运子I（GLUT1）缺乏综合征： GLUT1是膜糖基化的蛋白与其它GLUT提供葡萄糖专一性穿过多数BBB的基础速度，缺陷时无法补偿而导致脑能量危机，GLUT1基因（chr1p35-p31.5），多为杂合突变，常显？新生突变。出生前后正常，早发惊厥（青紫发作，点头，眼动）。空腹重，肌无力，共济失调，特殊运动步态，全面发育落后，小头等。严重性变异大（有很轻者）。临床非进行性，逐渐进步。已有本病不伴惊厥的报告。;凡不伴低血糖及CNS感染，惊厥、CSF糖低者（减至正常1/2）均应疑似GLUT1－DS。 　诊断：①CSF糖与血糖比例应在4－6小时空腹后取， 而非发作后，CSF/血（葡糖）↓＜ 0.46 ②血糖在腰穿前取，防止高血糖 　　　　③应分析CSF细胞，蛋白，糖，乳酸浓度 根据患儿查体，血糖，发作间EEG正常，发作时EEG婴儿可见局部慢波或痫样放电，儿童可有广泛2.5-4HZ棘慢波。有多种惊厥发作形式 　 ;脑CT、MRI多正常，PET可有代谢性改变，基因突变鉴定，RBC葡糖摄取可比对照减1/2，胞膜GLUT1表达↓。尚不能产前诊断。 生酮饮食，α -lipoic acid硫辛酸(Thioctic acid 600-1800mg/day 分为Tid)，免用抗痫药，咖啡、茶可抗GLUT1。 体外GLUT1突变体在蛙卵母细胞表达功能研究。 GLUT1－D转基因动物证实可产生胚胎畸形。;4）低血糖：是惊厥的常见而易处理的代谢性原因，每个惊厥病儿均应注意除外。长程低血糖惊厥可导致海马硬化，以后可致TLE。新生儿累及枕叶也可导致病变性癫痫。 除外潜在代谢病产生低血糖，应检测：(1)血糖(2)β-羟丁酸(3)自由脂肪酸(4)乳酸(5)氨基酸 　(6)酰基肉硷脂(7)氨(8)胰岛素(9)生长激素(10)皮质醇(11)有机酸，尿酮体。;二）贮积产物累及神经元功能，多伴难治癫痫 1）神经节脑苷脂贮积症： 　　Tay-Sachs-惊厥突出，惊跳，黄斑樱红点，已糖胺酶A缺陷;进行性早婴期神经脂类代谢病;;;;2）神经元腊样脂褐质沉积症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCL）;两种溶酶体酶缺陷： 　棕榈酰蛋白硫脂酶I （PPT1） 　三肽基肽酶I（TPP1）（底物含线粒体ATP合酶亚单位C，SCMAS） 溶酶体贮积物（脂色素，自发萤光，病理特点），存在各种组织，只在CNS/网膜