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学习情景十 药物的浓缩 课程目标及学习内容 学习目标 知识 目标 1.了解生物药物浓缩的基本原理； 2.熟悉结晶、冷冻浓缩和膜浓缩过程及设备； 3.掌握结晶、冷冻浓缩和膜浓缩工艺参数的调节方法。 技能 目标 1.学会结晶、超滤和透析浓缩生物药物的操作规程； 2.熟练应用结晶、超滤和透析进行生物药物浓缩操作。 学习内容 理论知识点 1.结晶、冷冻浓缩和膜浓缩基本原理； 2.结晶的方法和影响因素； 3.膜浓缩原理及影响因素。 学习方法建议 项目引领纲要 案例分析总结 现场模仿操作 头脑风暴讨论 工作任务 1.赖氨酸的结晶浓缩； 2.超滤浓缩溶菌酶稀溶液； 3.透析袋浓缩容菌酶。 小组讨论设计 工厂参观实习 总结报告书写 重点 结晶、透析操作规程 建议学时 9 难点 浓缩工艺参数的选择和调节 子学习情景一 结晶浓缩 【任务引出】 氨基酸、蛋白质、多糖等物质在纯度达到一定程度时会结晶而从溶液中沉淀下来，从而得到浓缩。在药物生产过程中有许多药物都能通过结晶浓缩。结晶既是药物浓缩的过程，也是药物与杂质分离的过程。结晶技术在药物生产过程中广为应用。 【基本知识】 一、结晶基本知识 1.什么叫结晶 液态（溶液或溶融状态）或气态中的物质，其原子、离子或分子按一定的空间次序规则排列而形成固体的过程叫结晶。生成的固体叫晶体。 早在5000多年前，人们已开始利用太阳能蒸发浓缩海水制取食盐。现在结晶已发展成为从不纯的溶液里制取纯净固体产品的经济而有效的操作。许多化工产品（如染料、涂料、医药品及各种盐类等）都可用结晶法制取，得到的晶体产品不仅有一定纯度，而且外形美观，便于包装、运输、贮存和应用。 2.结晶的过程 当溶质在溶液中溶解和沉积达到饱和后，溶质扩散到溶剂中的速度等于溶剂中的溶质沉积形成固体的速度，此时扩散和沉积达成动态平衡。如改变条件，例如减少溶剂，则表现出溶质大量沉积在固体表面上，直到溶液中溶质浓度降低到一定数值后，再一次达到新的溶解和沉积平衡。 当溶解和沉积平衡被打破，产生固体沉淀现象时，最先产生的微小颗粒称为晶核，晶核在溶剂中有较大的溶解度，如果溶液中溶质浓度小不饱和，生成的晶核将会溶解。只有溶液是过饱和溶液时晶核才会稳定，其余溶质才会在晶体核上沉积，晶体才会生长。所以，结晶过程分为过饱和溶液的形成、生成晶核、晶体生长三个阶段。 （1）饱和溶液的形成 可采取四种办法制备饱和溶液。 ①饱和溶液的冷却：溶质的溶解度随温度升高而增大，随温度降低而减小。加热制成饱和溶液，然后降温，则形成过饱和溶液。 ②蒸发部分溶剂：将饱和溶液中的溶剂移出后即成过饱和溶液。移出饱和溶液中溶剂的方法有加热蒸发、减压真空蒸发。此法应用于温度变化对溶解度影响不大的场合。 ③化学反应结晶：加入化学试剂或调节溶液PH值，使溶质发生反应生成新的溶解度更小的化合物，从而形成过饱和溶液。 ④解析法：向溶液中加入抗溶剂或沉淀剂，使溶质的溶解度降低，形成饱和溶液的过程。抗溶剂或沉淀剂可以是固体、液体或气体。抗溶剂本身溶解度大，因占用了大量的溶剂是原来溶质成为过饱和溶液。 解析法所使用的抗溶剂常用氯化钠、甲醇、乙醇、丙酮等。加入氯化钠结晶的方法叫盐析结晶法，加入有机溶剂结晶的方法叫有机溶剂结晶法。也可通入氮气进行结晶。 （2）晶核的形成 晶体的生长是在晶核上完成的。单位时间单位体积内溶液中生成新晶核的数量称为成核速度。成核速度是决定晶体产品颗粒度分布 的重要因素。成核速度过大生成的晶体就小，成核速度过小，生产效率不高。要形成高质量晶体药物一定要控制好成核速度。 影响成核速度的因素有： ①过饱和度：过饱和度越高成纥速度越快，当过饱和度达到一定值后，成核速度反而降低。 ②温度的影响：温度越高成核速度越快，当超过某一特定温度后反而降低。 ③溶质性质的影响：溶质本身性质是决定成核速度的关键。 可采用诱导法加快晶体核形成速度。晶核诱导法是采用加入晶种的办法。自然形成晶核的机会不是很大，加入晶种能诱导晶核的形成。同种物质、相同晶形的物质、惰性无定形物质都可以作为晶种物质使用。对于蛋白质或酶，加入某些金属离子才能形成晶核。 （3）晶体的生长 在过饱和溶液中形成晶核后，随时间延长晶核或晶种逐渐张大，这个过程叫晶体的生长。 伴随晶体的生长新的晶核在不断地形成，如果晶核生长速度大于晶体生长速度，得到的是微小的晶体或无定形沉淀，如果晶体生长速度大于晶核生长速度得到的是粗大均匀的晶体，工业上希望得到粗大均匀的晶体，便于后续过滤、洗涤和干燥操作。 影响晶体生长的因素有杂质、搅拌速度、温度和过饱和度等。 杂质的存在会影响晶体生长速度和晶体形，也会影响晶体的纯度；搅拌促进扩散，加速晶核的形提高晶体生长速度，但要防止晶族的形成；温度升高有利于扩散