慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制.docVIP

免疫学课程综述 题目 慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制 指导教师： *** 学 院： 生命科学学院 专 业: 食品科学与工程 姓 名: *** 学 号: *** 序 号： *** 电 话： *** 完成日期: 2012 年 03 月 24 日 慢性乙肝病毒持续性感染的免疫机制 乙型肝炎病毒（hepatitis B Virus）是指引起人类急、慢性肝炎的DNA病毒，也称丹氏颗粒，简称HBV。HBV感染是一个全球性问题，据统计。全世界有3.5亿慢性携带者，最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症，每年约有一百万人死于HBV感染，是全球范围内第9位死因。我国人口中，至少有一半以上的人感染过乙肝病毒。约20%感染者成为慢性携带者或乙型肝炎病人，其中部分患者出现重症肝炎、肝硬变或肝癌[1]。 HBV为了在患者体内持续存在它们必须逃避宿主的免疫应答因此了解HBV引起的慢性肝炎的自然进程和其特点及HBV逃逸机体免疫监视的可能机制对掌握其致病机制十分关键可为慢性HBV感染患者的临床治疗提供指导。 一、HBV感染机体的自然史 美国国立医学研究院将慢性HBV感染的进程分几个阶段[2] 慢性HBV感染的标志是血清中持续存在HBsAg、HBeAg及高水平HBV DNA。成人获得性HBV感染的早期阶段常伴有明显的病情活动和ALT水平升高而围产期获得感染者的ALT水平多趋向正常(免疫耐受阶段)。后者在一定情况下也可以活动并有ALT水平升高但通常在成人期之前不会出现。HBeAg血清学转换可自然发生也可在抗病毒治疗后发生在ALT水平升高情况下常见。在HBeAg消失和血清学转换之前通常先有显著血清HBV DNA水平下降(20 000 IU/ml)并通常伴有ALT水平复常。因此HBeAg血清学转换通常表示由CHB转为非活动性HBsAg携带状态后者没有明显的临床肝炎证据血清HBV DNA处于更低的水平。部分患者HBsAg也消失而这被看成是HBV感染的康复(resolution)。然而一般情况下绝大多数CHB患者的病情可以得到控制但并不能根本治愈。 一部分发生HBeAg血清学转换的患者可以出现HBV DNA水平的再度升高以及ALT水平的持续或间歇性升高。这类患者体内存在自然发生的HBV变异株从而消除或下调了HBeAg的产生其机制通常是由于前C或C启动子区发生了变异。这种类型的慢性HBV感染被称为HBeAg(-)的CHB。因此CHB可以分为两种主要的形式:HBeAg(+)的CHB和HBeAg(-)的CHB[3]。 肝病活动的自发性发作(spontaneous flares)可以在CHB的自然过程中发生反复发作病情加剧可导致进展性肝纤维化和肝硬化并可能致癌[4]。在相似的HBV DNA高载量及ALT正常的情况下作为HBV慢性感染的一种结果肝活检发现年龄较大患者的肝纤维化很可能比年龄较轻的患者严重。若不给予治疗伴有HBV DNA和ALT水平升高的HBeAg(+)及HBeAg(-) CHB进展为肝硬化的比例很高。 二、HBV逃避免疫监视的可能机制 乙型肝炎慢性化与免疫耐受形成有关，并以机体对HBV的免疫应答低下为特征。病毒感染宿主细胞后可诱发先天性的以及获得性的免疫应答。先天性的免疫应答包括IFN、NK细胞以及巨噬细胞。人体抗病毒的主要机制为病毒特异性的获得性免疫应答，分别为体液免疫及细胞免疫[5]。体液免疫应答通过B淋巴细胞膜上的免疫球蛋白受体识别病毒抗原决定簇，而产生特异的抗体，结合存在与血循环中的病毒颗粒，从而阻止病毒粘附于易感细胞。细胞免疫应答由T淋巴细胞介导，主要组织相容性复合物（MHC）在细胞免疫应答中起着重要的作用，受染细胞内合成的病毒抗原经细胞内胞质处理后形成的肽类片段与MHC I分子结合，然后激活CD8＋T细胞去清除受染细胞内的病毒。抗原递呈细胞经蛋白溶解的方式处理来自细胞外的病毒抗原，由此形成的病毒肽类分子与MHC II分子结合，然后激活CD4+T细胞去调节抗病毒的免疫应答[6]。 HBV免疫逃逸的机制可能有以下几种: 1.HBV基因整合: HBV基因整合是其影响机体免疫功能的一个重要原因，是HBV免疫逃逸的重要机制之一。在肝细胞癌 (hepatoeelluarcarcinomaHCC)中，HBVDNA的整合率可高达80%以上，其中X基因是主要的整合片断，其次是S基因。X、S基因整合进肝细胞基因组后，均可通过反式激活作用而诱发HCC。HBV整合入机体免疫细胞基因组后，可导致细胞基因组发生重排、缺失、