药物化学第三章-外周神经系统药1拟胆碱药2抗胆碱药.pptVIP

Chapter 3Peripheral Nervous System Drugs 第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs 什么是乙酰胆碱 ACh, acetylcholine 神经递质 躯体神经 交感神经节前神经元 全部副交感神经 乙酰胆碱的生物合成 突触前神经细胞内 乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化水解，水解为胆碱和乙酸。 胆碱受体的作用机制 胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药－－激动 抗胆碱药－－拮抗 药物的作用部位 胆碱受体 胆碱酯酶 胆碱受体分类(用工具药分类) M-胆碱受体 与毒蕈碱Muscarine结合的受体称为M受体 N-胆碱受体 与烟碱Nicotine结合的受体称为N受体 M-胆碱受体： 毒蕈碱型胆碱受体。对毒蕈碱Muscarine敏感。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。 N-胆碱受体： 烟碱型胆碱受体。对烟碱Nicotine敏感。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上，因此N-胆碱受体拮抗剂多用作肌肉松弛药。 一、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱: 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 无选择性 M和N样作用 乙酰胆碱是胆碱受体激动剂的先导化合物 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride，直接作用于胆碱受体 来源 先导化合物—乙酰胆碱 乙酰胆碱的缺陷 乙酰胆碱本身无临床实用价值，但具有十分重要的生理作用 选择性不高 化学性质不稳定，极易水解 口服--在胃酸作用下水解； 注射--在血液中被胆碱酯酶水解。 对乙酰胆碱结构改造 目标 ——性质稳定，不易水解； ——选择性高，对M或N。 三个关键部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 氯贝胆碱是这三部分的最佳组合 拟胆碱药物的SAR 第一部分--季铵基：活性必需。未作改造。 第二部分--亚乙基桥：以乙基最好。 第三部分--乙酰氧基: 五原子规则 五原子:H-C-C-O-C-C-N 活性随链长增加迅速下降 第三部分--乙酰氧基: 被乙基、丙基取代，活性下降 稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基（酯基快速水解导致不稳定、作用时间短） 氨甲酰基的作用 抗胆碱作用 乙酰基上H被Ar或较大基团取代 氯贝胆碱的作用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统没有影响 作用较乙酰胆碱长，不易被酯酶水解 临床用途 手术后腹气胀 尿潴留 其他原因所致的胃肠道和膀胱功能异常 其他胆碱受体激动剂 研究焦点 治疗AD； 其他认知障碍疾病； 选择性中枢拟胆碱药较有前途 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无力和青光眼 新近用于开发抗AD 溴新斯的明 Neostigmine bromide 结构和命名 溴化N, N, N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 结构特点 三部分：季铵碱阳离子、Ar、氨基甲酸酯 来源 产于西非的毒扁豆的生物碱，第一个用于临床的胆碱酯酶抑制剂，治疗青光眼 毒扁豆碱:易透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 毒扁豆碱之吸收与代谢 口服，部分在肠道被破坏，因此口服用量大于注射量。 口服后尿液中无原型药物排出，两个代谢物（水解）。 乙酰胆碱和酯酶的结合图 酯酶水解乙酰胆碱的过程 可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶经较长时间仍可水解，使酶复能。临床使用的抗胆碱酯酶药 不可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制。 如有机磷：使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，产生惊厥，最终导致死亡 如杀虫剂和战争毒剂 军用毒剂 塔崩 沙林 梭曼 毒扁豆碱的结构简化 三部分 1、芳香铵代替三环结构； 2、叔胺代替仲胺，不易水解； 3、季铵碱阳离子，增强和胆碱酯酶的结合，对中枢作用降低。 溴新斯的明的作用特点 作用于胆碱酯酶 和AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C 新型抗胆碱酯酶药 1、可逆的AChE抑制剂 一段时间内占据酶的活性部位，使之不能催化乙酰胆碱的水解 2、非经典的AChE抑制剂 3、治疗和减轻AD的某些症状 新AChE抑制剂 抗老年痴呆药 第二节抗胆碱药Anticholinergic Drugs 胆碱受体拮抗剂 作用：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态