节药物制剂稳定性.pptVIP

* * 第五节 药物制剂的稳定性 一、概述 （一）研究药物制剂稳定性（体外）的意义 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、经济。 1.保证药物安全有效：不稳定疗效降低毒性增加。 2.避免经济上的损失：机械化大生产，不稳定，大 批量变质，损失巨大。 3. 制剂研究、生产中的基本内容，如新药审批必须 呈报有关稳定性的资料。 （二）药物制剂稳定性研究的范围 1.化学稳定性：由药物水解、氧化等化学降解 反应，含量↓，色泽变化。 2.物理稳定性：如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长；乳剂的分层、破裂；胶体制剂的老化、陈化、片剂崩解度、溶出度，主要是物理性能的变化。 3.生物学稳定性：由于微生物污染，使产品变 质，腐败。 （三）化学动力学概述 药物制剂降解多数可按零级、一级、伪一级反应处理。 零级反应：dC /dt=K 反应速度与反应物浓度无关 一级反应：dC /dt=KC速度与反应物浓度一次方成正比 伪一级反应：反应速度与反应物浓度一次方成正比，K还受其它因素的影响，称为伪一级反应。 常用药物降解10%所需的时间（t0.9）来衡量药物降解速度，t0.9称为药物有效期。 零级反应：t0.9=0.1Co / K ， 一级反应：t0.9=0.1054 / K，t1/2=0.693 / K （四）制剂中药物的化学降解途径 1.水解 （1）酯类药物：在H+ 或OH-或广义酸、碱的催化下，特别是碱液中，酰—氧键断裂，生成醇和酸。酯类水解后，溶液pH↓（因有酸生成）。内酯与酯一样，在OH-条件下易水解开环。 代表药：盐酸普鲁卡因。 属于这类药的有：乙酰水杨酸、盐酸丁卡因、硫酸阿托品等。 （2）酰胺类药物 氯霉素：水溶液易水解。 pH 2~7，室温下有较好的稳定性； pH 6， 最稳定； pH 2以下，pH 8以上，水解加速； pH7以下，主要是酰胺水解； pH＞8脱氯水解； pH 5.4暴露于日光下，产生黄色沉淀，可能由于氧化、还原、缩合反应所致。 常用制剂氯霉素滴眼液，有效期9个月。 青霉素类：β—内酰胺四元环，在H+或OH- 影响下，很易裂环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环是抗菌活性基团。 氨苄青霉素：碱性下酰胺键断裂，中性和酸性中，水解为α-氨苄青霉酰胺酸。只宜制成粉末安瓶。 最稳定pH为5.8 。 0.9%NaCl（ pH4.5-7.0） GS（ pH 3.2-5.5） 乳酸钠注射液（ pH6.0-8.0） 头孢菌素类： 以头孢唑啉钠（一代）为例 在酸与碱中都易水解失效，由于分子中同样含有β—内酰胺环。 水溶液在 pH 4~7 较稳定； 生理盐水、 5%GS、庆大霉素、Vc，对本品无显著影响。 巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱中易水解，内酰胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡因，由于邻近酰胺基处有较大的基团，空间效应的影响，不易水解。 2.氧化 药物氧化分解常为自动氧化，即在空气中氧的作用下进行的缓慢氧化过程，常为自由基的链式反应。受光、热、金属离子起催化作用，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。 （1）酚类药物 ：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具酚羟基的药物。 如 左旋多巴 黑色物质 肾上腺素 肾上腺素红 棕红色聚合物或 黑色素 （2）烯醇类：Vc是代表，分子中含烯醇基，易氧化。 （3）其他类药物：噻嗪类如氯丙嗪、异丙嗪 吡唑酮类如氨基比林、安乃近 SD—Na（芳胺类） 具有双键的药物VA、VD 3.光解反应 在光作用下发生的降解反应。 4.其它反应 聚合：氨苄青霉素水溶液贮存时发生聚合诱发过敏。 脱羧: 普鲁卡因的水解产物对氨基苯甲酸很易脱羧4。 光学异构化 异构化 外消旋化：如左旋有效，外消旋化后，活性只有50% 差向异构化 几何异构化：顺式、反式