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优化抗感染治疗理论与实践 杭州市第一人民医院 危重病医学科 刘长文 感染－病原体和背景 细菌耐药性已成为全球医疗领域中最受关注的问题; 世界范围内有许多著名的细菌耐药性监测网： EARSS MYSTIC SENTRY JAARM NNIS PROTEKT 国内Mohnarin \CHINET监测网进行细菌耐药性监测。 CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率(2010) 2010年中国CHINET细菌耐药监测 大肠埃希菌、克雷伯菌属中产ESBLS株分别平均为56.5％和41.4％. 肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，总耐药率5％. 铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为30.8％和25.8％. 与2009年相比肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌中的泛耐药株数量显著增多. 关 注 一组ICU分离到52367株绿脓杆菌多重耐药(≥2类以上抗生素)占29.8%; 肠科杆菌产超广谱β-内酰胺酶(ESBL) ≥50%; 肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌中的泛耐药株数量显著增多; 碳青霉烯酶 (KPC SME NDM-1) 细菌耐药的机制 产生灭活抗菌药物的酶； 抗菌药物作用靶位改变； 改变细菌外膜通透性； 影响主动流出系统 . 细菌耐药的临床对策 寻找新的抗感染药物； 限制人以外(畜牧业)使用，减少对人类的影响； 加强抗感染药物的临床管理，施行分级和分线； 合理使用抗感染药物，减少抗生素选择性压力； 优化抗感染治疗和管理策略； 加强医院感染的控制，减少耐药菌株院内传播。 2RDM:优化抗生素治疗 Right patient（有指征的病人）; Right antibiotic（合适的抗生素）; Dose（适当而足够的剂量和给药次数）; Duration（合适的疗程）; Maximal outcome（尽可能好的疗效）; Minimal resistance（尽可能低的耐药）。 近期评价 对医院获得性MRSA(HA—MRSA)或CA-MRSA肺炎患者，推荐给万古霉素(A-II)或利余唑胺(A-II)；或者给克林霉素600 mg，每日3次(B—III)。治疗时间推荐为7～21天。 利奈唑胺注射剂静脉给药用于革兰阳性菌所致肺炎和复杂性皮肤软组织感染的治疗可获良好疗效，疗效高于万古霉素组。不良反应与万古霉素组相似。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会(中国2010) 利耐唑胺与万古霉素在治疗呼吸道ＭＲＳＡ感染的疗效相当，但利耐唑胺治疗ＭＲＳＡ引起的呼吸机相关肺炎疗效优于万古霉素. 危重患者体内容量分布改变可能进一步削弱万古霉素等在肺的穿透力时可以考虑选择利奈唑胺。 对于肾功能不全,或正在接受其它肾毒性药物者,利奈唑胺优先选择,但需要更多研究. ICU 5746株病原菌构成比(％) 按分离数量排列，排在前5位 铜绿假单胞菌(PAE) 不动杆菌属(AC一) 金黄色葡萄球菌(SAU)、 凝固酶阴性葡萄球菌(CNS) 克雷伯菌属(KLE)。 6856株血培养病原菌分离量及构成比(％) 腹腔感染病原菌分布 美国外科感染学会抗生素治疗委员会推荐腹腔感染的抗生素 轻、中度感染:头孢西丁、头孢美唑、羧噻吩青霉素棒酸盐; 严重感染:碳青霉烯类抗生素、β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂、氟哌酸+甲硝唑。   Monte Carlo Simulation 药效学指标及其临床应用 单纯的耐药监测无法了解药物的剂量效应关系; 经验性治疗是对最常见、最致命的可疑病原体适当的治疗; 不适当的治疗会产生耐药菌株,妨碍感染的有效治疗; 用计算机技术模拟药动学/药效学(蒙特卡洛)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型，优化给药方案. 耐药突变预防浓度理论的提出 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域. 1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围。 2001年美国学者Zhao等4,5首先提出： 耐药突变预防浓度(mutant prevention concentration，MPC) 突变选择窗(mutant selection window，MSW)理论 PK/PD参数优化药物疗效 时间依赖性药物： 药物浓度超过MIC的2~ 4倍以上时其杀菌活力不再增加，属于此类者如?—内酞胺类、碳青霉烯类、大环内醋类、克林霉素和万古霉素等; T% MIC，