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包 合 技 术 Inclusion echnology 主要内容 一、定义与分类 二、包合原理 三、包合材料 四、包合作用的特点 五、常用的包合技术 六、包合物的验证 溶解度增大，稳定性提高； 液体药物可粉末化； 可防止挥发性成分挥发； 掩盖药物的不良气味或味道； 调节释药速率，提高药物的生物利用度； 降低药物的刺激性与毒副作用等。 按包合物的几何形状分类 1．管状包合物 2．笼状包合物 3. 层状包合物 1．管状包合物 是由一种分子构成管形或简形结构，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包含物。 2．笼状包合物 客分子进入主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。重要的有对苯二酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。 3. 层状包合物 粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也居于包合物。 二、包合原理 主分子和客分子进行包合作用时，相互不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的范德华引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。 环糊精和客体化合物分子的立体适应性 (二)包合物中主、客分子的比例 大多数环糊精包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子比较复杂，当主分子环糊精用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。 (三)客分子的极性 环糊精的空洞由碳-氢键和醚键构成的疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶性较小。 极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只有嵌在环糊精的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大，另外可能还有分子间的静电作用。总之包合作用有时是一种力，而多数为几种力综合作用的结果。 三、包合材料 包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。 (一) 环糊精 (二) 环糊精衍生物 (一)环糊精 环糊精(cyclodextrin，CYD) 指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextringlucanotransferase)作用后形成的产物，是由6～12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形，对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。 上图经X射线衍射和核磁共振证实，CYD的立体结构。由于2、3位上的-OH基排列在空穴的开口处或空穴的外部，而6位上的-OH基排列在空穴的另一端开口处，开口处呈亲水性。 6位上的-CH2基与葡萄糖苷结合的氧原子，则排列在空穴的内部呈疏水性。 这表明CYD的上、中、下三层分别由不同的基团组成。 三种CYD中以β-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大。 (二) 环糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对β-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入β-CYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基团，破坏了β-CYD分子内的氢键，改变了其理化性质。 1．水溶性环糊精衍生物 2．疏水性环糊精衍生物 1.水溶性环糊精衍生物 常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖衍生物是在CYD分子中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性发生了显著的改变。 葡糖基-βCYD为常用的包合材料，包合后可使难溶性药物增大溶解度，促进药物的吸收，溶血活性降低，还可作为注射剂的包合材料。 甲基βCYD的水溶性较βCYD大。 2．疏水性环糊精衍生物 常用作水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。 常用的有β-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。 乙基-β-CYD微溶于水，比β-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CYD,更稳定。 四、包合作用的特点 1．包合时对药物的要求 2．药物的极性或缔合作用 3．包合作用具有竞争性 1．包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一： 药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5； 药物的分子量在100～400之间,水中溶解度小于10g／L，熔点低于250