第4章 毒作用机制（2）.pptVIP

食品毒理学 复习题 什么叫终毒物？ 终毒物也可以是内源性分子。 化学毒物产生毒性的可能途径包括哪些？ 化学毒物对膜生物物理性质的影响有哪些？（理解并掌握） 膜通透性的改变主要是膜蛋白的改变。 极性分子使膜的流动性增加。 7. 什么叫钙稳态？ 8. 钙库是指 、 等细胞器。 9. 细胞内的钙以 和 结合态存在。 10. 钙稳态的调控由 和 共同调控。 11. 什么叫钙通道和钙泵？ 12. 钙离子的功能及其完成途径？ 13. 钙稳态失调的机制是什么？非生理性增高细胞内钙浓度有何后果？ 第四章 毒作用机制 第一节 概述 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 第五节 化学毒物与细胞大分子的共价结合 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 一、自由基的来源与类型 二、自由基对生物大分子的损害作用 三、机体对氧化损伤的防御系统 一、自由基的来源与类型 （一）自由基的来源 自由基是指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离子。 自由基的共同特点：顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生物半减期极短。 凡有未成对电子的分子,在外加磁场中沿着磁场方向排列,分子的这种性质叫顺磁性,具有这种性质的物质称顺磁性物质,反之,为反磁性。 自由基的来源有两部分： （1）细胞正常生理过程产生的自由基。 线粒体内酶消耗90％的氧，其中2％的氧在线粒体内膜和基质中被转化成氧自由基。 和线粒体外酶。 （2）外来化学物质在体内产生的自由基 主要的途径是氧化还原反应。 能发生氧化还原反应的物质有： （1）醌类：如丝裂霉素、阿霉素、博莱霉素 （2）硝基化合物：主要为苯的硝基化合物 （3）双吡啶化合物：如百草枯和杀草快 （二） 自由基的类型 （1）氧中心自由基：能持续不断地在机体中产生。包括含有化学性质活泼的含氧功能团的分子或自由基。 单线态氧:指不含未成对电子的氧,有一个未成对电子的称为双线态,有两个未成对电子的成为三线态.所以基态氧为三线态. （2）基它自由基：以C为中心、以S为中心、以氮为中心以及金属离子。 二、自由基对生物大分子的损害作用 所有的细胞成分均可受到自由基反应的损害。 （一）脂质过氧化作用及其损害 （二）对蛋白质的氧化损伤 （三）对DNA的氧化损伤 （一）脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化是指多不饱和脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂及酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强烈的破坏作用。 过氧化过程分为启动、发展和终止三个阶段。 （二）蛋白质的氧化损伤 对蛋白质的损伤实质是对氨基酸的作用。 所有氨基酸的残基都可被羟自由基作用，其中以芳香氨基酸与含硫氨基酸最为敏感。 氧化损伤机制 对脂肪族氨基酸氧化损伤的机制：在a –位置上将一个氢原子除去，形成C-中心自由基，其上再加氧，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及a –酮酸，或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。 对芳香族氨基酸氧化损伤的机制：可能是形成羟基衍生物，后者将苯环打开或在酪氨酸处联成二聚体。 后　　果 造成蛋白质的凝集与交联或降解与断裂。 对蛋白质的影响： 直接作用，如酶功能的受损； 间接作用，如生物膜的完整性受损影响到蛋白质功能。 （三）对DNA的氧化损伤 可能致突变或癌变。是最重要的内源性损伤之一。 近年来发现，氧化应激与细胞程序死亡或称凋亡有关。 包括不同类型的损害：如碱基损害、DNA-蛋白质交联的形成和DNA链的断裂等。 活性氧对碱基的损伤 活性氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的C8、嘧啶的C5与C6位。 机制：1）氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加合基而改变其结构；2）自由基可使DNA链上出现无嘌呤或无嘧啶部位；3）OH可以自动从胸腺嘧啶的甲基中除去H原子。 产物：20余种不同类型的碱基修饰产物，以8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-OHdG）形成数量最多，最常见。 8-OHdG是毒理学中重要的生物标志物，以它作为DNA氧化损害的重要指标。 活性氧造成的DNA链断裂 机制： 1）氧自由基对DNA的攻击，主要针对DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造成DNA链的断裂； 2）自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复切除，可产生类似的单链断裂； 3）氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核酸酶，导致DNA链的断裂。 DNA断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 断裂后，造成部分碱基缺失； 造成被修复的DNA碱基的错误掺入和错误编码； 引起癌基因的活化，或抑癌基因