8章抗生素--5大环内酯类.pptVIP

第五节　大环内酯类抗生素　 Macrolide Antibiotics 大环内酯 简介 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素， 结构特征 分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。 主要有：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等。 产品质量 这类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。 当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同，影响产品的质量， 稳定性 对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解， 不论甙键水解、内酯环开环或脱去酰基，都可丧失或降低抗菌活性。 结构改造 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化后，性质可显著改变， 例如能增加其对酸的稳定性，增高血药浓度，延长作用时间，或降低毒性。 如近年来应用的乙酰螺旋霉素、双乙酰麦迪霉素及早期的红霉素乙酯等。 解释 这主要由于酰基的引入，可能因空间障碍，阻止内酯环的破裂， 或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好地发挥抗菌作用。 作用机理 主要是抑制细菌蛋白质的合成。 抗菌谱和抗菌活性 该类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相近似， 对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用； 不良反应 与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性， 但细菌对同类药物仍可产生耐药性； 毒性较低，无严重不良反应。 不属大环内酯 利福平 主要学习内容 红霉素 红霉素 　Erythromycin 来源 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括 A、B和C。 三者的差别在于C-12及红霉糖中的C-3位取代基不同： A：C-12= -OH /C-3′= -OCH3； B：C-12= -H /C-3′= -OCH3； C：C-12= -OH /C-3′= - OH。 组分 通常所说的Erythromycin即指Erythromycin A，其它两个组分B和C被视为杂质。 C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B不仅活性低且毒性大。 性状 本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭；味苦；微有引湿性。本品的水合物熔点为128℃，而无水物为193℃。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。无水乙醇（20mg/ml）中比旋度为-71°~-78°。 结构特点 ErythromycinA是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖缩合而成的碱性甙。 红霉内酯环 为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、 C-11、 C-12共有五个羟基， C-3通过氧与红霉糖相连，C-5通过氧与氨基去氧糖连结。 水解性 存在多个羟基及在9位有羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。 抗菌谱 对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。 临床应用 Erythromycin为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。 水溶性前药-成盐 Erythromycin水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破环。为了增加其在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐，可供注射使用。 酯类前药 为了增加Erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物， 半合成衍生物 由于Erythromycin对酸不稳定，口服后生物利用度差。 Erythromycin在酸性条件下主要先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活， 在研究Erythromycin半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，得到一系列新的药物， 其它改造 谢谢！ * * 麦迪霉素 螺旋霉素 红霉素 * * *